Nanobody
Nanobody（纳米抗体），学术上称为 VHH（Variable domain of Heavy chain of Heavy-chain-only antibody），是指仅由一个重链可变区构成的抗体片段。它源自骆驼科动物（如骆驼、羊驼、大羊驼）体内天然存在的一种重链抗体 (HcAb)，这种抗体缺失了轻链和重链恒定区 CH1。纳米抗体是目前已知的能够结合目标抗原的最小功能性抗体片段（分子量约 15 kDa，仅为普通抗体的 1/10）。凭借其体积小、稳定性极高、水溶性好以及易于进行基因工程改造（如串联多价）的特性，纳米抗体已在癌症治疗、自身免疫病及分子影像诊断领域展现出超越传统单抗的独特优势。首款纳米抗体药物 Caplacizumab 已于 2018 年获批上市。
结构奥秘：为何“小而精”？
1993 年，比利时科学家 Hamers-Casterman 偶然发现骆驼血清中存在一种“不完整”的抗体。相比于传统 IgG，VHH 的结构进化出了独特的结合机制：
- 亲水性突变： 传统 VH 结构域中与轻链结合的界面是疏水的，而 VHH 在这些位点进化出了亲水性氨基酸，使其在没有轻链的情况下也能保持极高的水溶性，不易聚集。
- 超长 CDR3 环： VHH 的第三互补决定区（CDR3）通常比普通抗体更长且更具柔性。这使得纳米抗体能够深入酶的活性中心裂隙（Cleft）或病毒表面的隐蔽凹槽（Cryptic epitopes），识别传统单抗无法触及的靶点。
Nanobody vs. Monoclonal Antibody (mAb)
半衰期困境： 由于分子量远低于肾小球滤过阈值（~60 kDa），天然纳米抗体在体内会迅速被肾脏清除（半衰期仅 1-2 小时）。
对策： 融合白蛋白结合域、PEG 化修饰或融合 Fc 片段。
| 特性 | Nanobody (VHH) | 传统单抗 (IgG) |
|---|---|---|
| 分子大小 | ~15 kDa (纳米级) | ~150 kDa |
| 组织穿透 | 优异 (实体瘤深部) | 较差 (扩散慢，压力高) |
| 稳定性 | 耐高温、耐酸碱 | 易变性、易聚集 |
| 工程化难度 | 极易 (类似“搭积木”串联) | 复杂 (需处理轻重链配对) |
临床与前沿应用
- 血液病药物： Caplacizumab (Cablivi)，首个获批的纳米抗体，靶向 vWF，用于治疗获得性血栓性血小板减少性紫癜 (aTTP)。
- CAR-T 疗法： Ciltacabtagene autoleucel (Carvykti)，用于治疗多发性骨髓瘤。其 CAR 结构中使用了两个串联的靶向 BCMA 的纳米抗体，以此提高了亲和力和特异性。
- 核医学/影像： 由于清除快、背景噪音低，放射性同位素标记的纳米抗体（如 68Ga-HER2 VHH）是理想的 PET 显像剂，可用于快速检测原发灶和转移灶。
- 吸入式疗法： 由于稳定性高，纳米抗体可被制成雾化吸入剂，用于治疗呼吸道病毒感染（如 RSV, COVID-19）。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Hamers-Casterman C, Atarhouch T, Muyldermans S, et al. (1993). Naturally occurring antibodies devoid of light chains. Nature.
[点评]：里程碑式的发现，首次报道了骆驼血清中存在天然缺失轻链的抗体，开启了纳米抗体研究的大门。
[2] Muyldermans S. (2013). Nanobodies: natural single-domain antibodies. Annual Review of Biochemistry.
[点评]：该领域的权威综述，详细阐述了纳米抗体的序列特征、结构优势及生物技术应用潜力。
[3] Scully M, et al. (2019). Caplacizumab Treatment for Acquired Thrombotic Thrombocytopenic Purpura. New England Journal of Medicine.
[点评]：首个纳米抗体药物 Caplacizumab 的关键 III 期临床试验结果，证实了其临床价值。