Mirasertib
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米拉色替（Mirasertib；研发代号：GS-9688）是由 吉利德科学（Gilead Sciences）研发的一种口服、高度选择性的 TLR8 (Toll 样受体 8) 激动剂。作为追求 乙肝功能性治愈（Functional Cure）的核心候选药物，米拉色替通过选择性激活骨髓源性细胞（如单核细胞和树突状细胞）表面的 TLR8，诱导产生多种内源性抗病毒细胞因子，旨在打破机体对乙肝病毒（HBV）的免疫耐受，重建有效的抗病毒免疫应答。
分子药理：唤醒沉睡的抗病毒免疫
米拉色替的作用机制迥异于传统的核苷类药物（NA），它通过调节宿主免疫系统来清除病毒载体：
- TLR8 选择性激活： TLR8 主要位于内体膜上。米拉色替结合 TLR8 后，触发下游信号通路，诱导单核细胞和树突状细胞释放 IL-12 和 TNF-α 等关键细胞因子。
- 诱导 IFN-γ 反应： 通过 IL-12 的介导，继而激活 NK 细胞和 T 细胞产生 IFN-γ。这种多级联动的免疫反应能够显著抑制肝细胞内的 HBV 复制并促进受感染细胞的清除。
- 重塑免疫格局： 慢性乙肝患者往往存在 HBV 特异性 T 细胞的枯竭。米拉色替通过增强固有免疫应答，有助于逆转这种耗竭状态，为 HBsAg 阴转 创造生物学前提。
临床矩阵：追求“治愈”的多维探索
| 研究阶段 | 联合方案 | 核心临床产出 | 当前进展 (2026) |
|---|---|---|---|
| II 期单药/联合 | GS-9688 + Vemlidy (TAF) | 观察到部分患者 HBsAg 水平显著下降。 | 完成长期随访，数据分析中。 |
| 功能性治愈组合 | 米拉色替 + siRNA + 治疗性疫苗 | 旨在通过“三联或四联”方案彻底清除病毒。 | 吉利德乙肝联合疗法的核心环节。 |
| 安全性评价 | 剂量梯度研究 | 确定了每周一次给药的良好耐受性。 | 确立 3.0mg 周剂量为优势方案。 |
安全性分析：免疫激活伴随的系统反应
- 类流感样反应： 由于系统性细胞因子的短暂升高，患者常在用药后出现头痛（发生率约 20-30%）、发热、寒战及疲劳。
- 消化道症状： 部分患者报告恶心和呕吐，通常程度较轻且呈自限性。
- 肝脏监测： 需严密监测 ALT 升高 (ALT Flares)，因为免疫激活过程可能伴随肝细胞的免疫性损伤。