JAK2基因
JAK2（Janus Kinase 2），编码一种非受体酪氨酸激酶，是细胞因子信号转导的中枢枢纽。JAK2 与红细胞生成素（EPO）、血小板生成素（TPO）及粒细胞集落刺激因子（G-CSF）等受体的胞内段偶联，通过经典的 JAK-STAT 通路调控造血细胞的增殖与分化。在临床血液学中，JAK2 具有极其特殊的地位：其体细胞获得性突变——V617F，是骨髓增殖性肿瘤 (MPN)（包括真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和骨髓纤维化）的核心驱动事件，导致激酶在无配体情况下的持续活化，驱动血细胞过度生成。
分子机制：JH2 假激酶的失控
JAK2 的名字来源于罗马双面神 Janus，寓意其拥有两个串联的激酶样结构域：C 端的激酶结构域 (JH1) 和紧邻的假激酶结构域 (JH2)。其致病机制主要涉及这两个“面孔”之间的制衡被打破：
- 正常自抑制： 在静息状态下，JH2 假激酶结构域像一个“刹车片”，物理性地结合并抑制 JH1 激酶结构域的活性，防止 JAK2 自发活化。
- V617F 突变机制： 发生在 Exon 14 的 V617F 点突变（缬氨酸→苯丙氨酸）正好位于 JH2 结构域。苯丙氨酸庞大的侧链破坏了 JH1-JH2 之间的抑制性相互作用，导致“刹车失灵”。
- 组成性激活： 失去抑制的 JAK2 在没有 EPO 或 TPO 结合的情况下持续活化，强烈磷酸化下游的 STAT3/5、MAPK 和 PI3K 通路，导致造血干细胞对生长因子过敏（Hypersensitivity）和非依赖性生长。
临床景观：MPN 的诊断基石
JAK2 V617F 是 WHO 诊断 BCR-ABL1 阴性骨髓增殖性肿瘤（MPN）的主要标准之一，其突变负荷（Allele Burden）与临床表型密切相关。
| 疾病类型 | 突变频率 | 临床特征 |
|---|---|---|
| 真性红细胞增多症 (PV) | > 95% (V617F) ~3% (Exon 12) |
几乎所有 PV 患者均携带 JAK2 突变。特征为红细胞量增加、血栓风险高。纯合突变（通过单亲二倍体发生）常见，且症状更重。 |
| 原发性血小板增多症 (ET) | 50-60% | 主要表现为血小板升高。JAK2 突变型 ET 患者比 CALR 突变型患者年龄更大，血栓风险更高，血红蛋白偏高。 |
| 原发性骨髓纤维化 (PMF) | 50-60% | 最具侵袭性的 MPN。表现为脾大、贫血和骨髓纤维化。JAK2 V617F 纯合突变与更快的疾病进展相关。 |
| RARS-T (MDS/MPN) | 常见 | 伴有环状铁粒幼红细胞和血小板增多，兼具 MDS 和 MPN 特征。 |
治疗策略：JAK 抑制剂 (Jakinibs)
针对 JAK2 的小分子抑制剂已彻底改变了 MPN，特别是骨髓纤维化的治疗格局。
- Ruxolitinib (芦可替尼)： 首个获批的 JAK1/2 抑制剂。
*疗效：显著缩小肿大的脾脏（Spleen Response），改善全身症状（盗汗、瘙痒）。但不一定能清除突变克隆，停药后症状常迅速反弹。 - Fedratinib (非德替尼)： 选择性 JAK2 抑制剂，对 Ruxolitinib 耐药或不耐受的患者有效。需注意韦尼克脑病（Wernicke's Encephalopathy）风险（通过监测维生素 B1）。
- Pacritinib (帕克替尼)： 具有 JAK2/IRAK1 双重抑制活性，骨髓抑制较轻，特别适用于严重血小板减少的骨髓纤维化患者。
- Momelotinib (莫美洛替尼)： 抑制 JAK1/2 及 ACVR1。通过抑制 ACVR1 降低铁调素（Hepcidin）水平，具有独特的改善贫血的益处。
关键关联概念
- JAK-STAT 通路： 细胞因子信号转导的经典路径，JAK2 活化 STAT3/5 入核调控转录。
- MPN (骨髓增殖性肿瘤)： 一组克隆性造血干细胞疾病，JAK2 是其最主要的分子标志。
- 假激酶 (Pseudokinase)： JH2 结构域，虽无催化活性但起关键调节（刹车）作用。
- Exon 12 突变： 见于极少数 V617F 阴性的真性红细胞增多症患者。
学术参考文献与权威点评
[1] James C, et al. (2005). A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythaemia vera. Nature.
[学术点评]：MPN 领域的“大爆炸”时刻。与 Levine, Kralovics, Baxter 等团队同期发现 JAK2 V617F 突变，彻底重新定义了 MPN 的分子诊断。
[2] Levine RL, et al. (2005). Activating mutation in the tyrosine kinase JAK2 in polycythemia vera, essential thrombocythemia, and myeloid metaplasia with myelofibrosis. Cancer Cell.
[学术点评]：同期发表的“四大”奠基性论文之一，详细阐述了 V617F 在不同 MPN 亚型中的分布及功能后果。
[3] Verstovsek S, et al. (2012). A double-blind, placebo-controlled trial of ruxolitinib for myelofibrosis. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：COMFORT-I 研究。证实了 Ruxolitinib 在缩脾和改善症状方面的卓越疗效，促成了首个 MPN 靶向药物的获批。
[4] Scott LM, et al. (2007). JAK2 exon 12 mutations in polycythemia vera and idiopathic erythrocytosis. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：填补了 V617F 阴性 PV 的诊断空白，发现了位于 Exon 12 的替代性激活突变。
[5] Vainchenker W, Kralovics R. (2017). Genetic basis and molecular pathophysiology of classical myeloproliferative neoplasms. Blood.
[学术点评]：权威综述。系统总结了从 JAK2 到 CALR、MPL 的 MPN 遗传学全景，以及这些突变如何驱动疾病表型。