Dolutegravir
多替拉韦（Dolutegravir，简称DTG，商品名：特威凯/Tivicay）是一种第二代整合酶链转移抑制剂（INSTI）。作为联合抗逆转录病毒治疗（cART）的核心药物，多替拉韦通过高度亲和力结合并抑制人类免疫缺陷病毒（HIV）的整合酶，从而阻断病毒DNA整合入宿主细胞基因组的关键步骤。多替拉韦以其卓越的耐药屏障、极短的病毒压制时间以及良好的耐受性，被世界卫生组织（WHO）和各国指南推荐作为HIV感染者的一线优选治疗方案。此外，它在二联疗法（如多替拉韦/拉米夫定）中的成功应用，开启了抗艾滋病药物“减毒增效”的新时代。
作用机制：不可逆的病毒整合封锁
多替拉韦的作用核心在于对HIV复制周期中“整合”环节的精准拦截。其生化过程如下：
- 螯合金属离子：多替拉韦分子结构中的亲水性核心能与整合酶活性位点的两个镁离子（Mg2+）发生强力螯合。由于镁离子是催化DNA链转移必需的辅因子，这一作用使整合酶失活。
- 阻断链转移：通过占据活性口袋，多替拉韦阻止了病毒DNA与宿主染色体DNA的结合。无法整合的病毒DNA将无法进行转录，从而使病毒复制彻底终止。
- 慢解离特征：相比第一代抑制剂（如拉替拉韦），多替拉韦与靶点的解离速度极慢。即使在漏服的情况下，由于其在靶点上的超长驻留时间，仍能维持有效的抗病毒压力，这是其高耐药屏障的生化基础。
核心临床研究矩阵
| 研究项目 | 研究背景/人群 | 关键数据结论 |
|---|---|---|
| SINGLE研究 | 初治患者 (DTG+ABC/3TC vs EFV/TDF/FTC) | 多替拉韦方案的病毒抑制率优于依非韦伦方案，奠定一线地位。 |
| GEMINI-1/2 | 二联疗法探索 (DTG+3TC vs DTG+TDF/FTC) | 证实二联方案在初治患者中不劣于标准三联方案，减少了长期用药毒性。 |
| SAILING研究 | 经治失败且有耐药倾向的患者 | 展现出极高的救治成功率，证实了其强大的抗耐药能力。 |
诊疗策略：规范应用与副作用管理
多替拉韦的临床应用需结合个体合并症及用药依从性进行闭环管理：
- 体重管理：临床观察到部分患者在使用多替拉韦（特别是联合丙酚替诺福韦时）后出现体重增加。建议治疗期间进行规律的体成分监测及饮食指导。
- 中枢神经系统观察：少数患者可能出现失眠、焦虑或头痛等神经系统症状。此类反应通常在服药早期出现，若症状持续需评估是否换药。
- 药物相互作用：应避免与含阳离子的抗酸药（如铝、镁、钙制剂）同时服用，因其会通过螯合作用降低多替拉韦的吸收。建议间隔至少2小时给药。
- 妊娠期安全性：早期研究曾关注神经管缺陷风险，但后续大规模数据（如Tsepamo研究）证实其整体风险极低。目前多国指南推荐多替拉韦可用于备孕及妊娠期女性。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Walmsley SL, et al. (2013). Dolutegravir plus Abacavir-Lamivudine for the Treatment of HIV-1 Infection. The New England Journal of Medicine.[Academic Review]
[权威点评]：SINGLE研究是整合酶抑制剂历史上的转折点，确立了多替拉韦在一线治疗中的优效性。
[2] Cahn P, et al. (2019). Dolutegravir plus lamivudine versus dolutegravir plus tenofovir disoproxil fumarate and emtricitabine in antiretroviral-naive adults with HIV-1 infection (GEMINI-1 and GEMINI-2). The Lancet.
[临床价值]：该研究开启了全球HIV简化二联治疗的先河，极大改善了患者的长期用药体验。