CEBPA
CEBPA（CCAAT Enhancer Binding Protein Alpha），编码一种含有 bZIP（碱性亮氨酸拉链）结构域的转录因子。它是造血系统的核心“建筑师”，专门负责驱动粒细胞（Granulocytes）的生成和成熟。在正常骨髓中，CEBPA 的表达水平决定了造血干细胞是自我更新还是向髓系分化。在急性髓系白血病 (AML) 中，CEBPA 的突变是定义特定疾病亚型的关键事件。临床上最重要的区分在于突变状态：双等位基因突变 (biCEBPA) 或 bZIP 结构域突变通常预示着预后良好，患者对大剂量化疗敏感；而散发的单等位基因突变则临床意义较弱。
分子机制：p42 与 p30 的博弈
CEBPA 通过一个 mRNA 转录本的两个不同翻译起始位点（AUG），产生两种主要的蛋白异构体：全长的 p42 和截短的 p30。
- p42 (全长型)： 含有 N 端转录激活域和 C 端 bZIP DNA 结合域。它能强力激活髓系分化基因（如 G-CSF 受体）的转录，同时抑制细胞周期（通过抑制 E2F），推动细胞分化并停止增殖。
- p30 (截短型)： 由于 N 端突变导致翻译从下游起始。p30 保留了 bZIP 域但丢失了 N 端激活域。它作为显性负效应（Dominant-Negative）分子，与 p42 竞争 DNA 结合位点，但无法激活转录，从而阻断分化。
- 双重打击机制： 在经典的双等位基因突变 AML 中，通常是一个等位基因发生 N 端突变（产生过量 p30），另一个等位基因发生 C 端突变（破坏 DNA 结合）。这种组合导致 p42 功能完全丧失，同时 p30 抑制了残存的微量功能，导致分化完全阻滞。
临床景观：AML 的预后标志
CEBPA 突变状态是 AML 风险分层（ELN 指南）的核心指标，其定义在最新分类中有所更新。
| 变异类型 | 特征描述 | 临床与预后意义 |
|---|---|---|
| 双等位基因突变 (biCEBPA) | 两个等位基因均受累 | 预后良好（Favorable Risk）。患者通常对以阿糖胞苷为基础的化疗反应极佳，完全缓解率高，复发风险低。通常不需要一线进行异基因移植。 |
| bZIP 结构域突变 | C 端 bZIP 区内框缺失/插入 | WHO 2022/ICC 新标准：强调 bZIP 突变（无论单/双等位）是预后良好的核心驱动力。许多所谓单等位基因突变预后较好是因为该突变位于 bZIP 区。 |
| 家族性 AML | 生殖系突变 (N端为主) | 常染色体显性遗传。患者携带一个生殖系突变，以后天获得第二个体细胞突变（C端）为导火索发病。表现为接近 100% 的 AML 外显率。 |
| 单等位基因突变 (moCEBPA) | 仅一个等位基因突变 | 若非 bZIP 突变，预后属于中等风险。常与 NPM1、FLT3 或 RUNX1 突变共存，其预后更多取决于共突变基因。 |
治疗策略：标准化疗与监测
目前尚无针对 CEBPA 的直接靶向药物获批，治疗主要依赖于基于风险分层的标准化疗。
- 大剂量阿糖胞苷 (HiDAC)：
CEBPA 突变型（特别是双等位或 bZIP 型）AML 对阿糖胞苷高度敏感。在诱导缓解后，多个疗程的 HiDAC 巩固治疗是标准方案，常能带来长期无病生存。 - 造血干细胞移植 (HSCT)：
对于 biCEBPA 或 bZIP 突变 AML，由于化疗预后良好，不推荐在第一次完全缓解期（CR1）进行异基因移植，除非伴有其他极高危因素。 - 去甲基化药物：
部分 CEBPA 突变 AML 表现出特定的甲基化特征（Hypermethylation），去甲基化药物（如阿扎胞苷）在老年不耐受化疗的患者中显示出一定疗效。 - 遗传咨询：
对于携带 N 端突变的年轻患者，应警惕家族性 AML 的可能，建议对家庭成员进行筛查。
关键关联概念
- bZIP (Basic Leucine Zipper)： CEBPA 的 DNA 结合和二聚化结构域，突变热点。
- 粒细胞生成 (Granulopoiesis)： CEBPA 生理功能的发生地，受阻导致白血病。
- ELN 风险分层： 欧洲白血病网指南，决定了 CEBPA 突变患者的治疗路径。
- GATA2： 另一个关键髓系转录因子，在 CEBPA 突变 AML 中常协同突变。
学术参考文献与权威点评
[1] Pabst T, et al. (2001). Dominant-negative mutations of CEBPA, encoding CCAAT/enhancer binding protein-alpha (C/EBPalpha), in acute myeloid leukemia. Nature Genetics.
[学术点评]：发现性文献。首次报道了 AML 中 CEBPA 的突变，并阐明了 N 端突变产生 p30 蛋白并发挥显性负效应的分子机制。
[2] Preudhomme C, et al. (2002). Favorable prognostic significance of CEBPA mutations in patients with de novo acute myeloid leukemia. Blood.
[学术点评]：临床奠基之作。确立了 CEBPA 突变（特别是双突变）与 AML 良好预后之间的强相关性。
[3] Wouters BJ, et al. (2009). Double CEBPA mutations, but not single CEBPA mutations, define a subgroup of acute myeloid leukemia with a distinct gene expression profile that is prognostically favorable. Blood.
[学术点评]：分子分型里程碑。明确区分了单突变和双突变的生物学本质，指出只有双突变才构成一个独立的、预后良好的疾病实体。
[4] Döhner H, et al. (2022). Diagnosis and management of AML in adults: 2022 ELN recommendations. Blood.
[学术点评]：最新权威指南。更新了分类标准，将重点从“双等位基因突变”转向“bZIP 结构域突变（单或双）”，重新定义了预后良好组。
[5] Smith ML, et al. (2004). Mutation of CEBPA in familial acute myeloid leukemia. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：揭示了家族性 AML 的遗传基础，发现生殖系 CEBPA 突变携带者具有极高的白血病发病风险。