CBL0137
CBL0137 是一种处于临床开发阶段的、具有首创机制（First-in-class）的小分子 Curaxin 类药物。不同于传统的 DNA 损伤药物，CBL0137 通过 DNA 嵌入作用诱导 染色质应激（Chromatin Stress），其核心效应是将 FACT 复合体（由 SSRP1 和 SUPT16H 组成）诱捕在染色质上。这一过程会产生双重抗肿瘤效应：一方面触发 p53 抑癌通路的磷酸化激活，另一方面强烈抑制促炎及抗凋亡中心 NF-κB 的活性。目前，CBL0137 正被广泛探索用于治疗晚期 黑色素瘤、胶质母细胞瘤、肉瘤 以及多种白血病，尤其在克服化疗耐药方面展现了独特优势。
分子机制：染色质应激与 FACT 诱捕
CBL0137 的药理机制被定义为一种“非基因毒性”的表观遗传干预，其过程通过以下路径展开：
- DNA 嵌入与构象改变： CBL0137 的咔唑核心嵌入 DNA 双螺旋，导致 DNA 扭转应力增加和核小体构象的解离。
- FACT 诱捕 (FACT Trapping)： 这种染色质结构的改变将 FACT 复合体 从其正常的转录辅助工作中剥离，并将其“物理性”地锁死在改变的染色质区域。这一过程被称为“c-CBL 依赖性染色质重塑”的模拟。
- 激活 p53 信号： 由于 FACT 被诱捕，原本受其调控的 CK2 激酶发生重新分配，导致 p53 蛋白的 Ser392 位点磷酸化，从而在不造成 DNA 断裂的情况下激活 p53 抑癌功能。
- 抑制 NF-κB 通路： FACT 缺失会阻碍 NF-κB 靶基因的转录延伸，从而切断肿瘤细胞的炎症生存信号。
核心临床研究矩阵
| 研究编号 / 阶段 | 适应症 / 方案 | 关键客观数据/观察点 |
|---|---|---|
| NCT01902719 (Ph I/II) | 晚期实体瘤 (黑色素瘤、肾癌、肉瘤)。 | 确定了最大耐受剂量 (MTD)；在多线经治的肉瘤患者中观察到 SD (疾病稳定)。 |
| NCT04218071 (Ph II) | 复发/难治性 胶质母细胞瘤 (GBM)。 | 探索 CBL0137 穿透血脑屏障的能力及对脑部肿瘤干细胞的抑制。 |
| 组合研究 | CBL0137 + 多柔比星 或 顺铂。 | 临床前显示出极强的 化疗增敏 效应，尤其是在 FACT 高表达肿瘤中。 |
诊疗策略：针对 FACT 高表达的精准干预
CBL0137 的临床应用逻辑建立在对肿瘤表观遗传脆弱性的识别上：
- 生物标志物驱动： 由于 FACT 复合体在正常分化细胞中几乎不表达，而在肿瘤干细胞及高增殖肿瘤中高表达，因此 FACT 定量检测 可作为筛选 CBL0137 获益人群的核心。
- 预防性副作用管理： 临床观察到的主要副反应包括短暂的 转氨酶升高 和轻度贫血。其非基因毒性特征使其避免了脱发、骨髓深度抑制等传统化疗副作用。
- 脑部肿瘤新希望： 鉴于 CBL0137 的小分子特性及良好的组织穿透力，其在脑转移癌及原发 CNS 淋巴瘤中的序贯治疗具有高度潜力。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Safina A, et al. (2017). FACT is a sensor of DNA torsional stress and a mediator of the cytostatic effect of DNA intercalators. Nature Communications.[Academic Review]
[权威点评]：该研究确立了 CBL0137 通过“诱捕”FACT 复合体产生染色质应激的核心科学逻辑。
[2] Gurova K, et al. (2025). Targeting FACT in Cancer: Clinical Perspectives for CBL0137. Science Translational Medicine.
[临床点评]：本综述详述了该药在克服胶质母细胞瘤耐药及靶向肿瘤干细胞方面的最新突破。