BDC-1001
BDC-1001 是一种在研的首创（First-in-class）靶向 HER2 的免疫刺激抗体偶联物（ISAC），由Bolt Biotherapeutics开发。该药物由曲妥珠单抗（Trastuzumab）生物类似药与强效 TLR7/8 激动剂 通过非可剪切连接子偶联而成。不同于传统的抗体偶联药物（ADC）通过细胞毒毒素直接杀伤肿瘤，BDC-1001 的核心机制是利用抗体靶向性将免疫刺激剂带入肿瘤微环境，诱导 巨噬细胞 和 树突状细胞 的活化，从而将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。目前，该药正在针对多种 HER2 表达实体瘤 开展临床探索。
分子机制：从靶向识别到全身抗肿瘤免疫
BDC-1001 的作用机理不同于杀伤性的 ADC 药物，它更像是一种“免疫放大器”：
- 三合一打击模型： 药物首先通过 Fc 段与骨系细胞（巨噬细胞等）表面的 FcγR 结合，通过 Fab 段与肿瘤细胞的 HER2 结合。这种桥接作用诱发了 ADCP（抗体依赖性细胞吞噬作用）。
- 内吞与内质网释放： 偶联物被吞噬进入骨系细胞的内吞体，在其中释放出有效载荷 TLR7/8 激动剂。激动剂触发下游信号通路，产生大量的 I型干扰素 和促炎细胞因子。
- 原位疫苗效应： 活化的抗原递送细胞（APC）捕获并处理肿瘤抗原，进而募集并激活 CD8+ T细胞。这种“原位疫苗”效应不仅能杀伤原发肿瘤，还能产生持久的免疫记忆，对抗远处转移病灶。
核心临床研究矩阵
| 试验阶段 | 人群/方案 | 关键客观缓解与安全性指标 |
|---|---|---|
| NCT04278144 (Phase I/II) | HER2 表达晚期实体瘤 (单药或联合 PD-1)。 | 在 HER2 阳性及 HER2 低表达 患者中均观察到临床活性；安全性特征良好。 |
| Bolt-001 Study | 重点评估在乳腺癌和胃癌中的疗效。 | 证实了其在重度经治人群中的客观缓解潜力，尤其是在 DS-8201 进展后的救治中。 |
诊疗策略：固有免疫激活与免疫联合
BDC-1001 的应用策略强调“突破免疫耐药、全谱系 HER2 覆盖”：
- 针对 HER2 低表达人群： 传统的 HER2 ADC（如 T-DM1）在低表达人群中效果有限。BDC-1001 通过激活周围免疫环境，即使肿瘤细胞表面靶点密度较低，也能诱导强烈的群体杀伤效应。
- 联合免疫检查点抑制剂： 临床研究正探索其联合 帕博利珠单抗（K 药）的应用。ISAC 负责“招募”免疫细胞，而 PD-1 抑制剂负责“撤除”肿瘤的免疫刹车，两者具有高度的生物学协同性。
- 监测全身性免疫反应： 虽然 ISAC 设计为局部活化，但仍需警惕潜在的 细胞因子释放综合征 (CRS)。临床管理需密切监测给药后的发热、寒战及炎症指标（如 IL-6）。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Hamilton E, et al. (2023). Phase 1/2 study of BDC-1001 in patients with HER2-expressing solid tumors. ASCO Annual Meeting.[Academic Review]
[权威点评]：该项早期研究初步证实了 ISAC 平台在人体中的安全性，尤其是其独特的作用模式为耐药患者提供了希望。
[2] Ackerman SE, et al. (2021). Immune-stimulating antibody conjugates elicit robust myeloid activation and systemic antitumor immunity. Nature Cancer.
[机制点评]：该文章系统性地阐述了 ISAC 激活固有免疫并诱导持久性适应性免疫的生物学逻辑。