AD 抵抗与韧性
AD 抵抗与韧性（Alzheimer's Disease Resistance & Resilience）是指个体在具有阿尔茨海默病高风险（如携带致病基因）或大脑已出现显著病理改变（如 β-淀粉样蛋白斑块和 Tau 蛋白缠结）的情况下，依然能够避免认知能力下降或推迟发病的生物学现象。学术界通常将“抵抗”（Resistance）定义为大脑成功阻止了病理蛋白的沉积，而将“韧性”（Resilience）定义为大脑虽然存在严重病理，但通过突触补偿、代谢适应或遗传保护机制（如 Christchurch 突变）维持了正常的神经功能。这一领域的研究正在从“清除垃圾”转向“寻找保护因子”，为 AD 治疗提供了全新的思路。
核心区分：抵抗 vs. 韧性
虽然两者常被混用，但在病理机制上存在本质区别：
| 术语 | 定义 (Definition) | 生物学表现 |
|---|---|---|
| 抵抗 (Resistance) | 避免 AD 病理特征的出现。 | 尽管携带高风险基因（如 APOE4）或高龄，大脑中几乎没有 Aβ 斑块或 Tau 缠结。这通常涉及高效的清除机制（如血脑屏障转运）。 |
| 韧性 (Resilience) | 应对 AD 病理特征的能力。 | 大脑中充满了 Aβ 斑块甚至 Tau 缠结，达到 AD 确诊标准，但患者生前认知功能正常。这通常涉及神经元代偿或炎症抑制。 |
里程碑发现：Christchurch 突变
全世界最著名的“幸存者”
2019 年，《Nature Medicine》报道了一个震惊世界的案例。一位来自哥伦比亚的女性，携带了臭名昭著的 PSEN1 E280A 突变（该突变携带者通常在 40 多岁发病，50 岁前死亡）。然而，她直到 70 多岁仍保持良好的认知功能。
秘密武器： 科学家发现她同时携带了纯合的 APOE3ch (R136S) 突变，被称为“克赖斯特彻奇突变”（Christchurch mutation）。
APOE3ch突变阻断Tau蛋白扩散的机制示意
保护机制：切断 Tau 的传播链
研究揭示，Aβ 斑块虽然存在，但并不是导致认知下降的直接元凶；Tau 蛋白的过度磷酸化和扩散才是“杀手”。
APOE 蛋白通常会结合细胞表面的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖 (HSPGs)，这一过程意外地促进了 Tau 蛋白在神经元之间的传播。
APOE3ch 的作用： 该突变降低了 APOE 与 HSPGs 的结合能力，从而像“切断电源”一样，限制了 Tau 蛋白在大脑皮层中的扩散，保护了神经元功能。
🧬 第二个保护基因：Reelin-COLBOS
2023 年，同一研究团队在同一家族中发现了第二位“幸存者”。一位男性虽然携带 PSEN1 突变，但认知功能保持到了 67 岁。
发现： 他携带了 RELN (Reelin) 基因的一个罕见功能获得性突变 (H3447R)，命名为 RELN-COLBOS。
机制： 增强的 Reelin 信号通路激活了下游的 Dab1，从而抑制了 Tau 蛋白的磷酸化（Tauopathy）。这进一步证实了 Tau 蛋白途径是 AD 抵抗的关键。
学术参考文献
[1] Arboleda-Velasquez JF, Lopera F, ..., Quiroz YT. (2019). Resistance to autosomal dominant Alzheimer's disease in an APOE3 Christchurch homozygote: a case report. Nature Medicine. 2019;25(11):1680-1683.
[里程碑]：报道了首例 APOE3ch 突变带来的 AD 抵抗现象，颠覆了人们对 APOE 作用的认知。
[2] Lopera F, ..., Quiroz YT. (2023). Resilience to autosomal dominant Alzheimer's disease in a Reelin-COLBOS heterozygote. Nature Medicine. 2023;29:1243-1250.
[最新突破]：发现了 Reelin 信号通路在防止 Tau 病理积累和保护认知功能中的核心作用。
[3] Stern Y. (2012). Cognitive reserve in ageing and Alzheimer's disease. Lancet Neurology. 2012;11(11):1006-1012.
[理论基础]：系统阐述了“认知储备”理论，解释了为什么教育程度高、用脑多的人群对 AD 病理有更强的耐受性。