赖氨酸 (K)
赖氨酸（Lysine，缩写 Lys 或 K）是一种含侧链氨基的碱性氨基酸，属于人体必需氨基酸。在生理 pH 下，其侧链带正电荷。除了作为蛋白质合成的基础原料外，赖氨酸在生物医学中具有两大核心地位：一是作为HLA-I 类分子（特别是 HLA-A*11:01 和 HLA-A*03）识别抗原肽的关键锚定残基；二是作为组蛋白修饰（甲基化、乙酰化、泛素化）的主要位点，调控染色质结构和基因表达（如 T 细胞耗竭中的表观遗传重塑）。
免疫学功能：带电的“锚”
在适应性免疫应答中，抗原肽能否被 MHC 分子呈递，取决于肽段序列中特定位置的氨基酸能否与 MHC 的结合槽互补。赖氨酸因其侧链带正电荷，在以下场景中至关重要：
- HLA-A*11:01 的 C 端锚定： 中国南方常见的 HLA-A*11:01 分子，其肽结合槽的 F 口袋带有负电荷（由天冬氨酸或谷氨酸构成）。为了电荷中和，它强制要求抗原肽的 C 末端（通常是第 9 位）必须是带正电的赖氨酸（K）或精氨酸（R）。
- TCR 接触位点： 除了作为锚定残基，若赖氨酸出现在抗原肽的中间位置（如 P4-P6），其伸出的长侧链往往直接与 TCR 接触，是决定 T 细胞识别特异性的关键“热点”。
表观遗传：基因表达的“开关”
赖氨酸侧链的 ε-氨基非常活泼，是组蛋白尾部发生翻译后修饰（PTM）的主要场所。这些修饰构成了“组蛋白密码”，决定了 T 细胞的分化命运（如记忆 vs 耗竭）：
| 修饰类型 | 代表性位点 | 生物学效应 |
|---|---|---|
| 乙酰化 (Acetylation) | H3K27ac | 激活转录： 中和正电荷，使 DNA 缠绕变松，开放染色质。H3K27ac 是增强子的标志。 |
| 甲基化 (Methylation) | H3K4me3 (激活) H3K27me3 (抑制) |
双向调控： 不同的赖氨酸位点甲基化有不同含义。H3K27me3 的积累是 T 细胞不可逆耗竭的标志之一。 |
| 泛素化 (Ubiquitination) | K48-linked | 蛋白降解： 标记蛋白进入蛋白酶体。例如 Beta-catenin 的降解依赖于其赖氨酸残基的泛素化。 |
应用视窗：从药物偶联到新抗原设计
- ADC 药物偶联： 抗体偶联药物（ADC）常利用赖氨酸表面的氨基进行随机偶联（Random Conjugation），连接细胞毒性载荷。
- 新抗原疫苗设计： 在设计针对 KRAS G12D 等突变的 mRNA 疫苗时，如果目标人群主要为 HLA-A*11:01 阳性，需确保预测出的抗原肽 C 端为赖氨酸。
学术参考文献与权威点评
[1] Sidney J, et al. (2008). HLA class I supertypes: a revised and updated classification. BMC Immunology.
[学术点评]：定义了 HLA-A3 超型（包括 A*11:01）的结合基序偏好为 C 端赖氨酸（K）或精氨酸（R）。
[2] Allis CD, Jenuwein T. (2016). The molecular hallmarks of epigenetic control. Nature Reviews Genetics.
[学术点评]：系统阐述了组蛋白赖氨酸修饰（“赖氨酸代码”）如何精细调控基因转录。
[3] Luo X, et al. (2016). Principles of Lysine-Based Conjugation for Antibody-Drug Conjugates. Bioconjugate Chemistry.
[学术点评]：讨论了赖氨酸作为 ADC 药物偶联位点的化学原理及对抗体稳定性的影响。