西尼莫德
西尼莫德(Siponimod)，商品名为万珂怡(Mayzent)**，研发代码为**BAF312，是由诺华(Novartis)研发的一种口服、高选择性1-磷酸鞘氨醇（S1P）受体调节剂。该药特异性结合 S1P 受体亚型 1（S1P1）和 5（S1P5），通过阻止淋巴细胞从淋巴结流出减少外周血淋巴细胞数量，并能直接穿透血脑屏障发挥神经保护作用。西尼莫德主要用于治疗成人 复发型多发性硬化（RMS），包括 继发进展型多发性硬化（SPMS）活动期、复发缓解型多发性硬化（RRMS）等。它是精准医疗的典型代表，其给药剂量受患者 CYP2C9 基因型严格调控。
分子机制：外周隔离与中枢修复的双重路径
西尼莫德的作用机制具有高度的组织特异性，其通过调控 S1P 受体实现对异常免疫攻击的拦截：
- 淋巴细胞“外周禁锢” (S1P1)： 西尼莫德作为 S1P1 受体的调节剂，诱导受体内吞并降解。由于 T 细胞和 B 细胞无法感知淋巴结外的 S1P 梯度信号，它们被隔离在淋巴组织中，从而减少了进入 中枢神经系统（CNS）引发炎症的致病性淋巴细胞数量。
- 直接神经保护 (S1P5)： S1P5 主要表达于 CNS 的 少突胶质细胞 和 星形胶质细胞。西尼莫德能够穿过血脑屏障，通过 S1P5 促进髓鞘再生并减轻神经炎症。这是其在非炎症活动期 SPMS 中仍表现出临床获益的关键原因。
- 优化药效动力学： 相比第一代药物，西尼莫德不作用于 S1P3 受体（与心脏毒性相关），且半衰期较短（约 30 小时），一旦停药，淋巴细胞水平可在 1 周内迅速恢复。
核心临床研究矩阵
| 试验名称 | 人群/方案 | 关键客观数据 |
|---|---|---|
| EXPAND | 继发进展型多发性硬化 (SPMS)。 | 残疾进展风险降低 21%；显著减少脑萎缩率并降低年复发率，奠定了其 SPMS 治疗的领导地位。 |
| BOLD | 复发缓解型多发性硬化 (RRMS)。 | 验证了西尼莫德在控制 MRI 活性病灶方面的剂量依赖性获益。 |
诊疗策略：遗传导向的个体化管理
西尼莫德的应用遵循“先检测、后滴定、动态监控”的原则：
- CYP2C9 基因筛查： 治疗前必须进行 CYP2C9 基因检测。对于 *1/*1、*1/*2、*2/*2 基因型，建议剂量为 2 mg；对于 *1/*3、*2/*3 型，剂量需减半至 1 mg；而对于 *3/*3 型患者，该药属于 禁用。
- 起始剂量滴定： 为降低首次服药引起的心率减慢风险，患者需进行为期 5-6 天的 剂量滴定，从 0.25 mg 逐步增加至维持剂量。
- 心脏安全性保障： 具有特定心脏疾病背景（如 II 度以上房室传导阻滞）的患者，首次服药需进行 6 小时的心电监测。
- 综合监测指标： 治疗期间应定期复查 血常规（淋巴细胞计数）、肝功能及眼科检查（预防黄斑水肿风险）。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Kappos L, et al. (2018). Siponimod versus placebo in secondary progressive multiple sclerosis (EXPAND): a double-blind, randomised, phase 3 study. The Lancet.[Academic Review]
[权威点评]：EXPAND 研究是 MS 治疗史上的里程碑，首次证明了口服药物能延缓 SPMS 患者的残疾进展。
[2] Gergely P, et al. (2012). The selective sphingosine 1-phosphate receptor modulator BAF312 redirects lymphocyte distribution and attenuates central nervous system inflammation. British Journal of Pharmacology.
[机制点评]：该文章揭示了西尼莫德的选择性结合特性，为其优于一代药物的安全窗提供了药理证据。