莫妥昔单抗

莫妥昔单抗（Modotuximab；研发代号：1024）是一种人鼠嵌合型 IgG1 单克隆抗体，特异性针对人 表皮生长因子受体（EGFR）。它是抗体混合物 Sym004 的两大核心成分之一，常与 富妥昔单抗（Futuximab/992）以 1:1 的比例联用。莫妥昔单抗结合在 EGFR 胞外结构域的独特表位上，与富妥昔单抗产生协同效应，通过诱导受体的高效 内吞作用 和溶酶体降解，实现对肿瘤信号传导的深度阻断。该药在克服 西妥昔单抗 耐药的转移性结直肠癌研究中具有重要地位。

莫妥昔单抗 (Modotuximab)

EGFR-Targeted mAb (1024) · 点击展开

Modotuximab Structure
Chimeric Antibody 1024

研发机构: Symphogen (Servier)

核心靶点	EGFR (Domain III)
药物类型	人鼠嵌合单抗
CAS 登记号	1262235-67-3
临床组合	Sym004 (与 992 联用)
作用模式	诱导受体内吞降解
研究方向	实体瘤/耐药性 CRC

药理机制：双表位结合的协同威力

莫妥昔单抗的临床价值在于其“非竞争性”的结合策略。它并不与混合物中的另一半（富妥昔单抗）争夺位置，而是通过以下路径实现靶向清除：

• 表位非重叠性： 莫妥昔单抗（1024）识别 EGFR 胞外域的第 III 结构域（Domain III），但其具体的氨基酸结合点与 西妥昔单抗 及富妥昔单抗（992）不同。这种 双表位（Biparatopic）结合模式是其药效的核心。
• 强化受体交联： 当莫妥昔单抗与富妥昔单抗同时结合在同一个 EGFR 分子上时，会形成大规模的免疫复合物网格，显著强于单克隆抗体的结合效力。
• 不可逆的降解路径： 传统的 EGFR 单抗通常仅阻断配体结合，而莫妥昔单抗参与的 Sym004 方案能强制诱导受体进入 溶酶体 进行彻底降解，防止受体重新循环至细胞表面。
• ADCC 活性： 莫妥昔单抗具有较强的 抗体依赖的细胞毒性，能够招募免疫效应细胞（如 NK 细胞）直接攻击表达 EGFR 的癌细胞。

临床矩阵：Sym004 框架下的研究进展

临床研究项目	研究方向	组合模式	核心发现
Sym004 Phase I/II	晚期结直肠癌 (mCRC)	莫妥昔单抗 + 富妥昔单抗	在西妥昔单抗耐药患者中观察到显著的受体水平下降与肿瘤缩小。
生物标志物研究	EGFR 突变分析	精准筛选人群	证实其对 EGFR 胞外域突变（如 S492R）具有一定的覆盖能力。
安全性特征	典型副反应监测	-	常见 低镁血症 与皮肤毒性，与强力抑制 EGFR 通路呈正相关。

关键相关概念

Sym004：莫妥昔单抗（1024）与富妥昔单抗（992）的 1:1 混合物。

Biparatopic Binding：指两个抗体同时结合同一抗原的不同部位，产生 1+1 > 2 的效果。

Symphogen：丹麦生物技术公司，是全球抗体混合物开发领域的先驱。

内吞作用 (Internalization)：莫妥昔单抗清除细胞表面靶点的关键生物学手段。

       学术参考文献与权威数据
       

[1] Koefoed K, et al. (2011). Rational identification of an antibody mixture targeting the EGFR. mAbs. 3(6):584-95.
[核心点评]：该研究详细筛选并定义了莫妥昔单抗（1024）作为最佳组合成员的药理参数。

[2] Skartved NJ, et al. (2011). Preclinical development of Sym004: a mixture of two anti-EGFR antibodies. Anticancer Drugs. [Academic Review].
[视角]：[Academic Review] 评估了莫妥昔单抗在诱导肿瘤细胞凋亡及阻止受体再循环方面的优势。

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