美泊利单抗
美泊利单抗（Mepolizumab，商品名：新瑞乐/Nucala）是一种人源化单克隆抗体（IgG1，κ亚型），是全球首个获批上市的靶向 IL-5 的生物制剂。美泊利单抗通过特异性结合循环中的 IL-5 蛋白，阻止其与嗜酸性粒细胞表面的 IL-5 受体（IL-5R alpha）结合，从而精准截断嗜酸性粒细胞的生长、分化及活化信号。该药物是治疗重症嗜酸性粒细胞性哮喘（SEA）、嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）及超嗜酸性粒细胞综合征（HES）的里程碑式疗法，显著降低了患者对糖皮质激素的依赖。
药理机制：精准阻断嗜酸性粒细胞轴
美泊利单抗的作用机制高度聚焦于 IL-5 信号轴。IL-5 是嗜酸性粒细胞生存的核心指令，美泊利单抗通过以下路径发挥药效：
- 配体清除： 该单抗以极高的亲和力结合分泌型 IL-5 二聚体。通过物理阻隔，使得 IL-5 无法接触其特异性受体 IL-5R alpha。
- 抑制骨髓募集： 阻断信号后，骨髓中嗜酸性粒细胞的定向生成被显著抑制，从而从源头上减少了外周血及组织中的嗜酸性粒细胞负荷。
- 防止脱颗粒： 缺乏 IL-5 支持的嗜酸性粒细胞活性受损，无法有效释放碱性蛋白（如 MBP, ECP），从而减轻了呼吸道黏膜的慢性损伤与重塑。
临床应用与适应症图谱
美泊利单抗开创了 2 型炎症性疾病的生物靶向时代，其临床价值在多个领域得到验证：
| 适应症 | 病理靶向逻辑 | 临床主要获益 |
|---|---|---|
| 重症嗜酸性粒细胞性哮喘 (SEA) | 降低气道黏膜内嗜酸性粒细胞浸润。 | 减少 50% 以上的急性加重风险。 |
| EGPA (Churg-Strauss) | 控制系统性小血管炎症及组织坏死。 | 显著延长缓解期，减少激素用量。 |
| 超嗜酸性粒细胞综合征 (HES) | 遏制外周血嗜酸性粒细胞的异常增殖。 | 预防多器官受损及致命性并发症。 |
| 鼻息肉 (CRSwNP) | 抑制局部 2 型炎症导致的组织增生。 | 缩小息肉体积，改善嗅觉与通气。 |
前沿视点：IL-5 轴与肿瘤免疫的交叉研究
随着对肿瘤微环境（TME）理解的深入，美泊利单抗及 IL-5 信号轴的研究正向肿瘤免疫领域扩展：
- 嗜酸性粒细胞的抑癌潜力： 某些实体瘤（如结直肠癌、黑色素瘤）中，嗜酸性粒细胞具有杀伤肿瘤细胞的能力。在这些特定语境下，过度抑制 IL-5 轴可能产生的双向效应是目前的研究热点。
- 与 PD-1 抑制剂 联用： 探讨通过微调 IL-5/嗜酸性粒细胞轴来重塑微环境，从而解决 M2 极化 导致的免疫治疗耐药问题。
- 精准分型标记： 利用外周血嗜酸性粒细胞计数（EOS）作为美泊利单抗响应的预测标志物，实现了 2 型炎症治疗的早期“伴随诊断”。
学术参考文献与权威点评
[1] Ortega HG, et al. (2014). Mepolizumab treatment in patients with severe eosinophilic asthma. NEJM.
[学术点评]：经典的 MENSA 研究，证明了美泊利单抗能显著降低重症哮喘患者的加重率，奠定了 IL-5 拮抗剂的临床基石。
[2] Bel EH, et al. (2014). Oral glucocorticoid-sparing effect of mepolizumab in severe asthma. NEJM.
[学术点评]：SIRIUS 试验确立了该药物作为“激素替代”方案的价值，对长期使用皮质激素带来副作用的患者具有重大临床意义。
[3] Wechsler ME, et al. (2017). Mepolizumab or Placebo for Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis. NEJM.
[学术点评]：揭示了美泊利单抗在复杂系统性血管炎（EGPA）中的治疗潜力，拓宽了生物制剂在风湿免疫科的应用范畴。