索塔西普
索塔西普（Sotatercept，商品名：Winrevair）是一种首创的（First-in-class）重组融合蛋白，由人激活素受体 IIA 型（ActRIIA）的胞外域与人 IgG1 的 Fc 段融合而成。它作为一种配体陷阱（Ligand Trap），通过捕获过量的激活素（如 Activin A、Activin B）及生长分化因子（如 GDF8、GDF11），修复由于 BMPR2 信号缺陷导致的促增殖与抑增殖信号失衡。2024 年 FDA 批准其用于治疗成人肺动脉高压（PAH），2025 年临床指南将其视为改变 PAH 血管重塑、降低临床恶化风险的关键生物制剂。
信号通路重塑：从舒张到病理逆转
索塔西普的作用机制代表了肺动脉高压治疗逻辑的根本性转变。传统药物主要针对内皮素、NO 和前列环素通路以舒张血管，而索塔西普直接干预血管壁的异常增殖：
- 修复 BMP/TGF-β 天平： 在 PAH 患者中，BMPR2 信号减弱导致促增殖的 TGF-β 和激活素（Activin）信号占主导地位。索塔西普通过螯合促增殖配体，恢复了血管内皮与平滑肌细胞的信号平衡。
- 抑制血管重塑： 索塔西普显著降低了肺小动脉的中层肥厚和内膜纤维化。病理学研究显示，该药能够诱导已经发生的丛状病变发生部分消退。
- 改善右心功能： 随着肺血管阻力（PVR）的降低，右心室后负荷显著下降，从而改善心肌顺应性并预防右心衰竭。
临床景观：STELLAR 三期研究关键数据
| 评价标准 | 索塔西普组 (n=163) | 临床意义 |
|---|---|---|
| 6分钟步行距离 (6MWD) | 平均增加 40.8 米 | 显著优于安慰剂组，反映了患者运动能力的实质性改善。 |
| 死亡或临床恶化风险 | 降低 84% (HR 0.16) | 这是 PAH 临床试验中有史以来最显著的生存风险降低数据之一。 |
| 肺血管阻力 (PVR) | 降低 234 dynes | 直接证明了肺部微循环状态的良性重塑。 |
| 常见副作用 | 毛细血管扩张、血红蛋白升高 | 需监测红细胞增多症和血小板减少风险。 |
治疗管理与 2025 年共识建议
- 给药方案： 初始剂量为 0.3 mg/kg，每 3 周一次皮下注射。若耐受性良好，可增加至维持剂量 0.7 mg/kg。
- 血学监测： 治疗前及每次给药前必须监测血红蛋白（Hgb）和血小板计数。由于索塔西普可能诱导促红细胞生成素样效应，需警惕血液粘稠度增加风险。
- 多模式联合： 2025 年共识建议，索塔西普应作为在传统双联或三联舒张血管疗法基础上的“附加治疗”，用于仍有症状或高风险的患者。
- 逆转评估： 建议治疗 6 个月后通过超声心动图或右心导管复查，评估血管重塑的改善程度。
关键关联概念
- 肺动脉高压： 索塔西普获批的核心临床适应症。
- BMPR2： 信号失衡的上游遗传病因。
- Activin A： 索塔西普首要拦截的病理性配体。
- 内皮功能障碍： 索塔西普试图修复的基础细胞病理。
- BMP信号通路： 索塔西普旨在保护的抑增殖通路。
学术参考文献与权威点评
[1] Hoeper MM, et al. (2023). Sotatercept for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension (STELLAR Trial). New England Journal of Medicine.
该研究确立了索塔西普作为 PAH 三期临床里程碑的地位，证实了其在运动耐量和生存风险改善方面的卓越效力。
[2] Humbert M, et al. (2021). Sotatercept for pulmonary arterial hypertension: a phase 2 study (PULSAR). The Lancet.
该研究展示了索塔西普对肺血管阻力的显著降低作用，为三期研究的设计提供了核心药效学依据。
[3] FDA CDER Summary Basis for Approval. (2024). Winrevair (sotatercept-csrk) subcutaneous injection. FDA Official Documents.
官方审评文件详细阐述了该药的安全性特征、临床剂量选择以及针对血管重塑的药理学评价标准。