第二代mTOR抑制剂

第二代 mTOR 抑制剂（Second-generation mTOR inhibitors），亦称为 **ATP 竞争性 mTOR 抑制剂**（TORKi）。与第一代雷帕霉素及其类似物（Rapalogs）不同，第二代抑制剂直接作用于 mTOR 激酶催化结构域的 ATP 结合位点。由于其能同时阻断 **mTORC1** 和 **mTORC2** 的活性，从而彻底抑制包括 **AKT激酶**（Ser473）在内的下游信号，被认为是克服第一代药物耐药、阻断**信号通路代偿**的关键策略。

第二代 mTOR 抑制剂
ATP-competitive mTORi (TORKi)

TORKi 双重靶向的“全效抑制器”
作用机制	ATP 竞争性抑制
靶向复合物	mTORC1 + mTORC2
核心优势	抑制 4E-BP1 及 AKT 反馈
代表药物	MLN0128, AZD8055
临床状态	多项 II/III 期临床试验

作用机理：变构抑制 vs. ATP 竞争

第二代抑制剂通过结合 mTOR 的激酶结构域（Kinase Domain），实现了对第一代药物局限性的突破：

• **双重阻断**：由于 mTORC1（含 **Raptor**）和 mTORC2（含 **Rictor**）共用同一个催化亚基，第二代抑制剂能同时切断两条支路的信号传导。
• **彻底抑制 4E-BP1**：第一代雷帕霉素对 4E-BP1 的磷酸化抑制并不彻底，导致部分蛋白质翻译活性逃逸；第二代药物能强效抑制该位点，从而显著诱导细胞周期阻滞。
• **消除反馈补偿**：第一代药物通过抑制 mTORC1，会解除对 **IRS1** 的负反馈，导致 AKT 代偿性激活。第二代药物通过抑制 mTORC2，直接阻断了 AKT Ser473 的磷酸化，从根本上杜绝了这种反馈引起的逃逸。

药物世代对比：药理学特征演进

以下总结了第一代与第二代 mTOR 抑制剂在临床应用中的核心差异：

第一代 (Rapalogs) 与 第二代 (TORKi) mTOR 抑制剂对比

特征项	第一代 (变构抑制)	第二代 (ATP 竞争)
**靶标选择性**	主要是 mTORC1	mTORC1 + mTORC2
**AKT 状态**	反馈性激活 (Ser473 ↑)	彻底抑制 (Ser473 ↓)
**代表药物**	Everolimus, Temsirolimus	Sapanisertib, AZD2014
**主要挑战**	疗效受限于代偿激活	治疗窗窄，高血糖毒性

2025 年前沿研究：联合治疗与第三代展望

进入 2025 年，第二代 mTOR 抑制剂的研究重心已从单药治疗转向精准联合方案：

• **克服代谢副反应**：由于 mTOR 深度参与胰岛素信号，第二代抑制剂常引起显著的高血糖。临床研究正探索联用 SGLT2 抑制剂以维持代谢稳态。
• **协同 EMT 逆转**：在驱动 **上皮-间充质转化** (EMT) 的肿瘤中，TORKi 展现了比 Rapalogs 更强的逆转能力，通过抑制由 **MSin1** 介导的膜募集，阻断迁移信号。
• **第三代 (Rapalink) 的崛起**：针对第二代药物因激酶结构域突变（如 M2327I）产生的耐药，第三代“双结合”抑制剂（Rapalink）利用雷帕霉素骨架精准定位，实现了更高效的阻断。

参考文献

• [1] **Benjamin D**, et al. **Rapamycin passes the torch: a new generation of mTOR inhibitors.** Nature Reviews Drug Discovery. 2011.
• [2] **Zhang YJ**, et al. **The next generation of mTOR inhibitors as anticancer agents.** Trends in Pharmacological Sciences. 2019.
• [3] **Manning BD, Toker A.** **AKT/PKB Signaling: Navigating the Network.** Cell. 2017.

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