帕罗伐汀
帕罗伐汀（Palovarotene，商品名：Sohonos）是一种口服选择性视黄酸受体 gamma (RARγ) 激动剂，是全球首个获批用于治疗进行性肌肉骨化症（FOP）的靶向药物。FOP 是一种由 ACVR1（又称 ALK2）基因突变引起的极罕见遗传病，导致软组织和肌肉在炎症或创伤后不可逆地转化为骨组织。帕罗伐汀通过竞争性结合 RARγ 受体，下调过度活跃的 BMP 信号通路，在软骨形成的早期阶段阻断异位骨化（HO）。2025 年最新的临床指南已将其确立为减少 FOP 患者急性发作相关骨化的核心方案。
药理机制：阻断软骨形成的分子屏障
帕罗伐汀通过模拟视黄酸信号，在受体层面干预 FOP 的病理进程：
- 抑制 Smad 磷酸化： 在 FOP 患者中，ACVR1 突变导致受体异常激活下游 Smad1/5/8 信号。帕罗伐汀通过激活 RARγ，能够促进磷酸化 Smad 蛋白的降解，从而切断成骨信号向细胞核的传递。
- 拮抗内软骨骨化： 帕罗伐汀特异性作用于间质祖细胞向软骨细胞的分化阶段。它通过建立“阻断墙”，防止软组织在炎症触发下进入软骨模板形成阶段，这是阻断异位骨化生成的关键一步。
- 调控 Activin A 反应： 研究发现该药能抑制突变型 ALK2 受体对 Activin A（激活素 A）的错误应答，将该受体从促成骨态逆转回正常状态。
临床景观：MOVE 研究与获益评价
作为罕见病领域的突破，帕罗伐汀的临床表现直接改变了“石化人”无法可医的困境。
| 评价维度 | 核心数据 | 医学临床意义 |
|---|---|---|
| 年化 HO 体积 | 减少约 62% | 与未治疗的自然病程相比，显著延缓了异位骨化的全身进展，保护了关节活动度。 |
| 急性发作获益 | 显著降低发作后续骨化 | 在 Flare-up（急性发作）期间使用高剂量方案，可显著阻止该次炎症转化为永久性骨赘。 |
| 骨骼副作用 | 27% 观察到骺板闭合 | 在生长期儿童中使用具有导致永久性矮小的风险，需在专业医师评估下严格监控生长板状态。 |
治疗策略：灵活给药方案
- 慢性期维持： 每日一次口服给药，旨在抑制微小的、无症状的骨化形成。
- 发作期强化： 在患者出现红肿、疼痛等急性发作先兆时，建议立即启动为期 4 周的高剂量给药，随后是 8 周的减量期，以扑灭诱发骨化的“火苗”。
- 风险管理计划： 由于具有严重的致畸风险，所有用药患者必须遵循严格的避孕计划；由于可能影响骨骼生长，目前 FDA 仅批准用于 8 岁以上男性及 10 岁以上女性。
关键关联概念
- ACVR1/ALK2： FOP 的致病基因，帕罗伐汀通过调节该路径的下游信号发挥作用。
- 异位骨化 (HO)： 帕罗伐汀试图阻断的病理结局。
- BMP 信号通路： 帕罗伐汀下调的核心成骨分子网络。
- 进行性肌肉骨化症： 该药物唯一的获批适应症。
学术参考文献与权威点评
[1] Pignolo RJ, et al. (2023). Palovarotene for Fibrodysplasia Ossificans Progressiva: An Open-Label, Phase 3 Study (MOVE). Journal of Bone and Mineral Research.
[学术点评]：该研究提供了帕罗伐汀获批的关键三期数据，证明其在减少异位骨化体积方面的显著优势，是罕见病药物研发的里程碑。
[2] FDA Approval Summary. (2023). Sohonos (palovarotene) capsules for FOP. Drugs@FDA.
[学术点评]：官方获批文档详细界定了帕罗伐汀的使用年龄范围及急性发作期的给药标准，确立了全球首个 FOP 治疗范式。
[3] Schalin-Jantti C, et al. (2025). Emerging targeted therapies in skeletal dysplasias: focus on ALK2 and BMP signaling. Endocrine Reviews.
[学术点评]：最新的全景式综述，深入解析了帕罗伐汀如何通过调节视黄酸受体来平衡致畸突变带来的成骨稳态破坏。