地瑞那韦
地瑞那韦（Darunavir，商品名：普瑞沙/Prezista）是一种第二代非肽类人类免疫缺陷病毒（HIV-1）蛋白酶抑制剂（PI）。它通过高度亲和力结合HIV-1蛋白酶的活性位点，阻断病毒前体蛋白的剪切，导致产生无感染性的未成熟病毒颗粒。地瑞那韦在临床上具有极高的耐药屏障，对多种已对早期蛋白酶抑制剂产生耐药的HIV毒株仍保持强效活性。目前，它被广泛应用于联合抗逆转录病毒治疗（cART）中，通常需与利托那韦或考比司他等药代动力学强化剂联用，以提高其血药浓度和疗效。
分子机制：深度锁定病毒蛋白酶
地瑞那韦的临床优势源于其在分子水平上与HIV-1蛋白酶形成的超强结合力：
- 骨架结合作用：与许多易受突变影响的侧链结合抑制剂不同，地瑞那韦能与蛋白酶活性位点的主链氨基酸（如Asp29和Asp30）形成强力的氢键。由于蛋白酶的主链结构相对保守，这使得该药对多重耐药毒株依然有效。
- 抑制Gag-Pol切割：蛋白酶被锁定后，无法将病毒的Gag-Pol多聚蛋白切割成具有功能的反转录酶、整合酶和结构蛋白，从而阻断了病毒的成熟过程。
- 药代动力学强化：地瑞那韦是CYP3A4酶的底物。通过联用低剂量利托那韦（强效抑制剂），可抑制其在体内的代谢降解，使其谷浓度提升数倍，从而维持24小时的抗病毒压力。
核心临床图谱与应用矩阵
| 应用场景 | 推荐方案 | 关键数据/优势 |
|---|---|---|
| 初治患者 | 地瑞那韦/考比司他/恩曲他滨/丙酚替诺福韦 | 具有极高的病毒抑制率，且不易因早期漏服产生获得性耐药。 |
| 经治耐药患者 | 地瑞那韦/利托那韦 (600/100mg BID) | POWER研究证实，对于多重PI耐药患者仍具有显著的解救治疗价值。 |
| 垂直传播预防 | 联合治疗方案 | 在妊娠期具有良好的安全性记录，是多国指南推荐的二线或优选方案。 |
诊疗策略：个体化监测与毒性管理
地瑞那韦的应用需结合患者的依从性及基础代谢水平进行精细化管理：
- 耐药检测导向：对于既往治疗失败者，应通过基因型耐药检测计算地瑞那韦加权分值。存在V11I、V32I、L33F等突变时需调整给药频率。
- 皮疹风险预警：约10%的患者可能出现皮疹。由于地瑞那韦含有磺胺基团，对磺胺类药物过敏者应慎用，并警惕严重的Stevens-Johnson综合征。
- 肝功能监控：虽然地瑞那韦的肝毒性较低，但在伴有乙肝或丙肝共感染的患者中，应定期复查转氨酶水平。
- 脂质代谢管理：长期使用蛋白酶抑制剂可能引起高脂血症。建议患者在治疗期间维持健康饮食，必要时联用阿托伐他汀。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Koh Y, et al. (2003). Novel bis-tetrahydrofuranyl urethane-containing nonpeptidic protease inhibitor (Darunavir) potent against multi-PI-resistant HIV. Antimicrobial Agents and Chemotherapy.[Academic Review]
[权威点评]：该项基础研究揭示了地瑞那韦在应对多重耐药毒株中的结构生物学基础。
[2] Clotet B, et al. (2007). Efficacy and safety of darunavir-ritonavir at week 48 in treatment-experienced patients (POWER 1 and 2 studies). The Lancet.
[临床价值]：POWER研究确立了地瑞那韦作为经治失败患者解救治疗方案的核心地位。