利基迈仑赛
利基迈仑赛(Atidarsagene autotemcel)，商品名为Libmeldy，研发代码为OTL-200，是由Orchard Therapeutics研发的一种自体、自体 CD34+ 细胞、包含人类 ARSA 基因的造血干细胞基因疗法。该疗法通过 慢病毒载体（LVV）将功能正常的 ARSA 基因体外转导至患者的造血干细胞中，回输后细胞在骨髓中植入并分化，通过“跨向矫正”机制向神经系统提供正常的芳基硫酸酯酶 A。利基迈仑赛主要用于治疗 异染性脑白质营养不良（MLD）的晚期婴儿型或早期少年型患者，是目前唯一能够显著改善该病神经功能退化进程的精准治疗手段。
分子机制：代谢缺陷的“跨向矫正”
利基迈仑赛通过自体造血干细胞基因修饰技术，解决了 MLD 患者中枢及周围神经系统内 硫苷脂 无法降解的问题：
- 基因功能重构： 慢病毒载体将 *ARSA* 基因整合至 CD34+ 干细胞的基因组中。这些经修饰的干细胞回输后，在患者骨髓内重新建立血细胞生成系统。
- 小胶质细胞分化： 部分含有 *ARSA* 基因的干细胞分化为单核/巨噬细胞，并能够穿过 血脑屏障 进入中枢神经系统，转化为 小胶质细胞。
- 跨向矫正 (Cross-correction)： 修饰后的细胞不仅能降解自身胞内的硫苷脂，还能向胞外分泌活性 ARSA酶。邻近缺失该酶的神经元和胶质细胞可以通过受体介导的胞吞作用摄取这些酶，从而清除蓄积的毒性代谢产物，保护髓鞘结构。
核心临床研究矩阵
| 试验名称/编号 | 人群/亚型 | 关键客观缓解指标 |
|---|---|---|
| NCT01560182 | 晚期婴儿型 (LI) 症状前及早期患者。 | 总生存率显著提升；在基线 8 年随访中，绝大多数患者保持了正常的运动和认知能力。 |
| NCT03392987 | 早期少年型 (EJ) 患者。 | 证实了疗效在不同发病年龄亚型中的一致性，显著延长了 无残疾生存期。 |
| GMFM评估 | 长期运动功能分析。 | 相比自然病史对照组，治疗组在 粗大运动功能 (GMFM) 得分上维持稳定，避免了瘫痪风险。 |
诊疗策略：早期筛查与“机会窗口”捕捉
利基迈仑赛的临床获益高度依赖于“抢救受损神经前的干预时间点”：
- 发病前/极早期干预： 该疗法对症状前（Pre-symptomatic）患者的效果最为理想。临床证据显示，一旦进入晚期症状阶段，严重的脱髓鞘损伤往往不可逆。
- 清髓性预处理： 回输前患者需接受 白消安（Busulfan）调理方案，以清除骨髓中原有的未修饰干细胞，为转导细胞提供生态位。
- 多学科随访： 治疗后需长期监测外周血 ARSA活性、脑部 MRI影像 及神经心理评估，以确保转导细胞的持续植入和酶的稳定表达。
关键相关概念
- 异染性脑白质营养不良 (MLD)： 常染色体隐性遗传性溶酶体贮积症。
- 硫苷脂 (Sulfatides)： MLD 中积聚的主要脂质，可导致广泛的中枢和周围神经脱髓鞘。
- 慢病毒载体 (LVV)： 一种能够将外源基因永久整合进宿主细胞染色体的高效递送工具。
- 新生儿筛查 (NBS)： 未来确保利基迈仑赛等基因疗法发挥最大潜力的关键公共卫生举措。
学术参考文献与权威点评
[1] Fumagalli F, et al. (2022). Lentiviral haematopoietic stem-cell gene therapy for early-onset metachromatic leukodystrophy: long-term results of a non-randomised, open-label, phase 1/2 trial. The Lancet.[Academic Review]
[权威点评]：该项长期随访研究证实了利基迈仑赛在 LI 型患者中的“治愈性”潜力，极大地改写了 MLD 的预后。
[2] Sessa M, et al. (2016). Lentiviral haemopoietic stem-cell gene therapy in early-onset metachromatic leukodystrophy. The Lancet.
[临床点评]：本研究首次展示了造血干细胞基因疗法在中枢神经系统单基因遗传病中的突破性应用。