依帕伐单抗
依帕伐单抗（Emapalumab）是一种全人源化干扰素-γ（IFNγ）中和性单克隆抗体。它是全球首个获批用于治疗原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（pHLH）的靶向药物。依帕伐单抗通过高亲和力结合游离及受体结合状态的IFNγ，阻断其信号转导路径，从而遏制由细胞因子风暴引发的过度免疫激活。截至2026年，该药已成为难治性、复发性或对常规疗法不耐受的HLH患儿的基石方案，并在巨噬细胞活化综合征（MAS）及继发性HLH领域开展了广泛的临床探索。
作用机制：精准阻断IFNγ信号级联
HLH的病理核心是T淋巴细胞和巨噬细胞失控活化，导致干扰素-γ（IFNγ）的病理性过量产生。依帕伐单抗通过干扰这一恶性循环发挥作用：
- 中和作用：依帕伐单抗直接结合游离的IFNγ，防止其与细胞表面受体（IFNGR1/IFNGR2）结合，从而下调JAK-STAT信号通路。
- 抑制巨噬细胞过度活化：通过降低IFNγ水平，减少趋化因子（如CXCL9、CXCL10）的释放，阻止巨噬细胞对正常组织的吞噬和浸润。
- 平息细胞因子风暴：级联性降低IL-1β、IL-6和TNF-α等炎性因子的水平，从源头上遏制多脏器衰竭。
核心临床研究矩阵
| 试验编号 | 研究人群 | 关键客观数据 |
|---|---|---|
| NCT01818492 | 复发/难治性pHLH儿童患者 | 总缓解率(ORR)达63%，显著优于历史对照组。 |
| HSCT过渡研究 | 准备接受造血干细胞移植患者 | 70%的患者成功过渡至移植阶段，显著改善长期生存率。 |
| MAS探索研究 | 伴有sJIA的MAS患者 | 初步数据显示其能够快速控制急性期症状，减少激素用量。 |
诊疗策略：动态监测与精准减停
- CXCL9监测：CXCL9是IFNγ活性的高敏感指标。临床建议每周监测其水平，作为调整依帕伐单抗剂量的核心生物标志物。
- 感染预防：治疗期间由于免疫抑制，患者面临严重的病原体感染风险。必须常规联用抗真菌、抗病毒及预防性抗生素治疗。
- 糖皮质激素减量：在依帕伐单抗起效后，应尽早启动地塞米松等激素的减量方案，以降低长期副作用。
- 移植衔接：主要目标是作为“桥接治疗”，使患者在免疫平稳状态下接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Locatelli F, et al. (2020). Emapalumab in Children with Primary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. The New England Journal of Medicine.[Academic Review]
[权威点评]：该项关键临床研究直接推动了FDA批准，证明了靶向干扰素-γ治疗在pHLH患者中的开创性疗效。
[2] Grom AA, et al. (2024). Interferon-gamma blockade as a novel approach to Macrophage Activation Syndrome. Nature Reviews Rheumatology.
[核心价值]：对依帕伐单抗在风湿免疫性疾病相关MAS中的广泛应用前景进行了系统论证。