中心体扩增
中心体扩增（Centrosome Amplification, CA）是指单个细胞内存在两个以上功能性中心体的病理现象。作为恶性肿瘤的普遍特征（Hallmark），中心体扩增最早由 Theodor Boveri 于 100 多年前提出，并被认为是染色体不稳定性（CIN）和非整倍体产生的分子基础。正常细胞通过严格的周期调控确保中心体“一生一次”的复制，而肿瘤细胞常通过 PLK4 过表达、细胞融合或胞质分裂失败实现扩增。临床研究表明，中心体扩增与肿瘤的分级、侵袭性及不良预后密切相关，已成为开发“合成致死”类靶向药物的重要切入点。
分子机制：平衡失调与生存适应
中心体扩增的产生及肿瘤细胞对其的适应涉及精密的分子博弈：
- 过度复制 (Over-duplication)： PLK4 是中心体复制的“主开关”。在许多肿瘤（如三阴性乳腺癌）中，PLK4 的异常高表达或降解受阻（涉及 STIL 蛋白）会导致单个中心体在单一周期内产生多个子中心体。
- 去中心化与融合： 细胞分裂失败（Cytokinesis failure）或细胞融合可导致中心体数目翻倍。此外，中心体碎片化（Centrosome fragmentation）也是 CA 的常见诱因。
- 中心体聚簇 (Centrosome Clustering)： 扩增的中心体会导致多极纺锤体，引起致死性有丝分裂灾难。然而，肿瘤细胞通过激活 KIFC1 (HSET) 等马达蛋白，将多余的中心体聚集成两簇，伪装成“二极”纺锤体以逃避凋亡，这是肿瘤细胞生存的关键代偿机制。
- p53 监控缺失： 正常细胞中中心体异常会触发 p53 依赖的细胞周期停滞。p53 的突变使细胞能够携带扩增的中心体继续分裂。
临床景观：肿瘤进展的加速器
| 肿瘤类型 | 中心体表型 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 三阴性乳腺癌 (TNBC) | 极高频率 CA (>80%) | 与高度侵袭性相关，CA 水平可作为评估术后复发风险的独立指标。 |
| 血液系统肿瘤 | 多发性骨髓瘤、白血病 | CA 与染色体异位的发生及药物耐药性（如对长春碱类药物）成正相关。 |
| 结直肠癌 (CRC) | CIN 亚型常见 | 中心体扩增驱动的微核形成可激活 cGAS-STING 通路，诱导肿瘤内慢性炎症环境。 |
治疗策略：打击肿瘤的“阿喀琉斯之踵”
- 抑制中心体聚簇 (Clustering Inhibition)：
研发针对 KIFC1 (HSET) 的小分子抑制剂。由于正常细胞不依赖聚簇机制，该策略能特异性诱导 CA 肿瘤细胞发生多极分裂并死亡（合成致死原则）。 - PLK4 抑制剂：
代表药物 CFI-400945。通过抑制 PLK4，进一步诱导中心体数目紊乱，使肿瘤细胞超过耐受极限而进入分裂灾难。 - 有丝分裂激酶干扰：
联合应用 Aurora A 或 PLK1 抑制剂，破坏中心体的成熟与分离，增强化疗药物的敏感性。
关键关联概念
学术参考文献与权威点评
[1] Nigg EA. (2002). Centrosome aberrations: cause or consequence of cancer progression? Nature Reviews Cancer.
[学术点评]：肿瘤中心体领域的里程碑综述，系统探讨了中心体畸变与肿瘤发生发展的互因关系。
[2] Godinho SA, Pellman D. (2014). Causes and consequences of centrosome abnormalities in cancer. Philosophical Transactions of the Royal Society B.
[学术点评]：详述了中心体扩增如何通过非整倍体以外的机制（如破坏极性）促进肿瘤侵袭。
[3] Levine MS, et al. (2017). Centrosome Amplification Is Sufficient to Promote Spontaneous Tumorigenesis in Mammals. Developmental Cell.
[学术点评]：功能验证研究。证明了在动物模型中，诱导中心体扩增足以自发诱导肿瘤形成。