达芦那韦
达芦那韦（Darunavir，商品名：普利沙/Prezista）是一种非肽类、第二代强效人类免疫缺陷病毒（HIV-1）蛋白酶抑制剂（PIs）。作为目前临床上针对 HIV 感染的核心一线药物，达芦那韦被设计用于克服第一代蛋白酶抑制剂的耐药性问题。它通过与病毒蛋白酶活性位点的高度柔性结合，展现出极高的遗传耐药屏障。临床上，达芦那韦通常需与利托那韦（Ritonavir）或考比司他（Cobicistat）等药代动力学增强剂（增效剂）联用，以维持有效的血药浓度。
分子机制：高亲和力结合与耐药克服
达芦那韦的分子设计旨在通过与 HIV 蛋白酶高度保守的结构域结合来降低突变带来的逃逸风险：
- 骨架结合特性： 与传统 PIs 侧重于侧链接触不同，达芦那韦与蛋白酶活性位点的多肽骨架原子形成强力的氢键。由于骨架结构在病毒变异中相对保守，这使得达芦那韦对多种耐药变异株依然保持敏感。
- 蛋白酶二聚化抑制： 除了抑制酶活性，达芦那韦还能通过干扰 HIV 蛋白酶 单体的二聚化过程，从结构上破坏病毒成熟的必备条件。
- 超强亲和力： 其对 HIV-1 蛋白酶的解离常数（Kd）极低，确保了在复杂的细胞内环境中能够高效锁定靶点。
临床图谱：达芦那韦核心应用矩阵
| 治疗人群 | 临床获益证据 | 应用方案建议 |
|---|---|---|
| 初治 HIV 患者 | ARTEMIS 研究显示其病毒抑制率优于洛匹那韦/利托那韦。 | 每日一次，联合两类 NRTIs。 |
| 经治耐药患者 | POWER 系列研究证明其对多重 PI 耐药株仍有挽救疗效。 | 每日两次给药，以克服潜在的低敏感性。 |
| 合并乙肝/丙肝患者 | 具有相对较好的肝脏安全性记录。 | 需定期监测肝功能指标。 |
治疗策略：增效联用与药代监测
- 增效剂的必要性： 达芦那韦主要通过 CYP3A4 代谢。联用小剂量利托那韦可显著抑制该酶，从而大幅提升达芦那韦的生物利用度和血药半衰期。
- 耐药位点监测： 在应用过程中，应关注如 I50V、V32I、L33F 等特定的 达芦那韦耐药相关突变（DRVs），以指导治疗方案的调整。
- 代谢副作用控制： 长期服用需注意高血糖、高脂血症及体脂重新分布等 PI 类药物的常见 代谢综合征。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Clotet B, et al. (2007). Efficacy and safety of darunavir-ritonavir at week 48 in treatment-experienced patients with HIV-1 infection (POWER 1 and 2). The Lancet. 2007;369(9568):1169-1178.
[学术点评]：里程碑式研究。证明了达芦那韦在多重耐药患者中的压倒性优势，奠定了其作为挽救治疗基石的地位。
[2] Ortiz R, et al. (2008). Efficacy and safety of once-daily darunavir/ritonavir versus lopinavir/ritonavir in treatment-naive HIV-1-infected patients at 48 weeks (ARTEMIS). AIDS. 2008;22(12):1389-1397.
[学术点评]：一线标准确立。该研究推动了达芦那韦进入初治患者的一线推荐方案。
[3] De Meyer S, et al. (2005). Darunavir (TMC114): a potent next-generation protease inhibitor. Antiviral Chemistry & Chemotherapy. 2005;16(1):9-20.
[学术点评]：药理学深度综述。系统解析了达芦那韦独特的分子骨架结合机制及其对耐药株的高活性。