芦可替尼
芦可替尼（Ruxolitinib，商品名：捷恪卫/Jakafi）是一种强效、选择性的 JAK1 和 JAK2 酪氨酸激酶抑制剂。它通过阻断 JAK-STAT 信号通路的异常激活，抑制促炎细胞因子的释放及髓系细胞的恶性增殖。芦可替尼是首个获批用于治疗中高危骨髓纤维化（MF）和耐药性真性红细胞增多症（PV）的靶向药，并在移植物抗宿主病（GvHD）的二线治疗中确立了核心地位。2025 年的临床前沿已将其应用扩展至与 BET 抑制剂或 BCL-2 抑制剂的联合方案，旨在进一步逆转骨髓纤维化病理。
分子机制：阻断细胞因子风暴与增殖链
芦可替尼通过竞争性结合 JAK 激酶的 ATP 结合位点，精准干预血液系统的信号级联：
- JAK2 抑制与克隆控制： 在 JAK2 V617F 突变的 MPN 细胞中，芦可替尼通过阻断持续激活的 JAK2 激酶，降低 STAT 蛋白的磷酸化水平，直接削弱恶性克隆的生存优势，减少红细胞及血小板的病理性增殖。
- JAK1 抑制与抗炎作用： 芦可替尼对 JAK1 的强效抑制能有效阻断 IL-6、TNF-α 等多种促炎细胞因子的信号传导。这不仅能迅速改善 MF 患者的全身症状（盗汗、乏力、瘙痒），也是治疗类风湿关节炎及 GvHD 的药理基础。
- 脾大缓解机制： 通过抑制造血祖细胞向脾脏的异常迁移（髓外造血）及减少局部炎症浸润，芦可替尼能显著缩小脾脏体积，缓解机械压迫症状。
- 免疫调节与 GvHD： 在移植物抗宿主病中，该药通过下调 T 细胞的激活及 Th1/Th17 反应，减少免疫系统对宿主器官的攻击。
临床景观：核心适应症与获益数据
| 疾病场景 | 研究证据 (COMFORT/REACH) | 临床价值评价 |
|---|---|---|
| 骨髓纤维化 (MF) | 脾脏体积缩小 ≥35% 的比例约 40%-50%。 | 显著延长生存期，改善生活质量。已成为中高危 MF 的一线标准治疗。 |
| 真性红细胞增多症 (PV) | 对比羟基脲，Hct 控制达标率显著升高。 | 适用于对羟基脲耐药或不耐受的患者，有效预防血栓事件。 |
| 急性/慢性 GvHD | 针对类固醇难治型患者，总缓解率（ORR）提升。 | 改变了二线治疗的空白，在骨髓移植后并发症管理中意义重大。 |
治疗管理与 2025 年用药共识
- 剂量调整方案： 起始剂量需根据基线血小板计数严格调整（通常 5 mg 至 20 mg，每日两次）。治疗期间若血小板低于 50k/uL，必须减量或停药。
- 贫血与血小板减少： 这是芦可替尼最常见的副作用。2025 年指南建议，对于伴有显著贫血的患者，可考虑联合使用促红素或切换至莫普替尼（Momelotinib）。
- 戒断综合征预防： 严禁突然停药。 芦可替尼突然中断可能引发炎症因子的爆发性回升，导致休克或脾脏迅速肿大，必须遵循 1-2 周的逐渐减量程序。
- 感染监测： 由于对 JAK1 的抑制，患者带状疱疹、肺结核及机会性感染风险增加，建议高危患者进行预防性抗病毒治疗。
关键关联概念
- JAK2 V617F： 芦可替尼在 MPN 中的主要诊断与监测标志物。
- MPN： 芦可替尼覆盖的核心疾病谱（MF、PV、ET）。
- GvHD： 芦可替尼在异基因造血干细胞移植后的重要应用领域。
- STAT 蛋白： 芦可替尼抑制信号流后的直接下游转录因子。
- 罗培干扰素： 在 PV 治疗中与芦可替尼具有竞争及补充关系的长效制剂。
学术参考文献与权威点评
[1] Verstovsek S, et al. (2012). A double-blind, placebo-controlled trial of ruxolitinib for myelofibrosis. New England Journal of Medicine.
该研究作为 COMFORT-I 临床试验，奠定了芦可替尼在骨髓纤维化治疗中的里程碑地位。
[2] Zeiser R, et al. (2020). Ruxolitinib for Glucocorticoid-Refractory Acute Graft-versus-Host Disease. NEJM.
REACH2 研究确立了芦可替尼作为类固醇难治型急性 GvHD 的标准二线疗法。
[3] Harrison CN, et al. (2025 更新). Management of myeloproliferative neoplasms: Updated guidelines from the BCSH. British Journal of Haematology.
最新的全球共识，详细讨论了芦可替尼联合新型药物在深度病理学缓解中的潜力。