米托坦
米托坦（Mitotane，商品名：Lysodren）是一种具有高度选择性的 肾上腺皮质毒性 药物，是杀虫剂 DDD（二氯二苯基二氯乙烷）的衍生物。它是目前全球公认的治疗 肾上腺皮质癌（ACC）的基石药物，也是唯一获准用于无法手术、功能性或非功能性 ACC 的全身性治疗药物。米托坦 通过诱导肾上腺皮质细胞线粒体功能障碍并阻断类固醇激素合成发挥作用。在 2026 年的内分泌肿瘤学指南中，米托坦 不仅用于晚期患者的姑息治疗，还被广泛推荐用于高复发风险患者的 术后辅助治疗。
发生机制：靶向线粒体与类固醇阻断
米托坦 是一种前体药物，在细胞内通过细胞色素 P450 酶代谢激活后，产生针对肾上腺皮质细胞的特异性杀伤作用：
- 线粒体破坏：米托坦选择性攻击肾上腺皮质细胞（束状带和网状带）的线粒体，导致线粒体嵴萎缩及功能衰竭。这种 细胞毒性 最终导致细胞坏死和凋亡。
- 类固醇合成抑制：抑制类固醇合成途径中的关键酶，特别是 CYP11A1（侧链裂解酶）和 CYP11B1（$11\beta$-羟化酶），从而迅速降低体内 皮质醇 和其他类固醇激素水平。
- 内质网压力（ER Stress）：最新的分子研究（2025/2026）表明，米托坦还可通过诱导强烈的内质网应激反应，进一步抑制癌细胞的蛋白质翻译和脂质代谢平衡。
临床图谱：米托坦的应用场景与数据矩阵
| 治疗阶段 | 推荐用法 | 2026 临床获益预期 |
|---|---|---|
| 术后辅助治疗 | 单药口服，维持目标浓度（>14 mg/L）至少两年。 | 显著延长 无复发生存期（RFS），是高危 ACC 患者的标准护理。 |
| 晚期转移性ACC | 联合 EDP 方案（依托泊苷、多柔比星、顺铂）。 | EDP-M方案 是目前晚期患者的一线标准，可改善客观缓解率。 |
| 库欣症状控制 | 作为强效激素合成阻断剂使用。 | 快速降低极高水平的皮质醇，缓解内分泌代谢危象。 |
治疗策略：药代动力学管理与安全性
- 血药浓度监测（TDM）：米托坦具有高亲脂性和极长的半衰期（数周至数月）。临床有效窗口被严格限定在 14 - 20 mg/L。浓度过低无效，高于 20 mg/L 则 神经毒性 风险显著增加。
- 激素替代治疗：由于米托坦会诱导肾上腺皮质萎缩，所有接受米托坦治疗的患者 必须 同时接受 氢化可的松 替代治疗。由于米托坦增加了皮质醇结合球蛋白（CBG）的水平，替代剂量通常需高于生理剂量。
- CYP3A4 诱导：米托坦是极强的 CYP3A4 诱导剂。它会加速许多其他药物（如抗凝药、部分化疗药、抗惊厥药）的代谢，联用时需严密监测药物相互作用（DDIs）。
- 副作用管理：常见不良反应包括胃肠道不适（恶心、腹泻）和神经精神症状（头晕、共济失调、抑郁）。建议 随高脂餐 服用以促进吸收并减少消化道刺激。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Fassnacht M, et al. (2012). Combination chemotherapy in advanced adrenocortical carcinoma. New England Journal of Medicine. 366(23):2189-2197.
[2] Terzolo M, et al. (2007). Adjuvant mitotane treatment for adrenocortical carcinoma. NEJM. 356(23):2372-2380.
[3] ESE-ENSAT Clinical Practice Guidelines (2024/2026 Update). Management of Adrenocortical Carcinoma: 2026 European Society of Endocrinology recommendations. European Journal of Endocrinology.