淋巴细胞抗原96
淋巴细胞抗原96（Lymphocyte Antigen 96，LY96），在蛋白质水平上通常被称为 MD-2（Myeloid Differentiation factor 2），是人类基因组中由 LY96 基因编码的一种分泌型糖蛋白。作为 Toll样受体4 (TLR4) 必不可少的辅助分子，LY96 的基因表达产物负责直接结合革兰氏阴性菌的 脂多糖 (LPS)。LY96 基因的表达水平和遗传变异（如 单核苷酸多态性）直接决定了机体对内毒素的敏感性。该基因的缺失或突变会导致机体对细菌感染“视而不见”，无法启动正常的免疫防御，而其过度表达或特定变异则与 脓毒症 易感性及自身免疫病风险密切相关。
基因功能与表达调控
LY96 基因虽然篇幅短小，但其表达受到精密调控。它不仅与 TLR4 协同表达，还具有独立的调控机制。
- 共表达网络： LY96 通常在髓系细胞（单核/巨噬细胞、树突状细胞）中高表达。有趣的是，B 细胞也表达 LY96，这与其名称“淋巴细胞抗原”相符，尽管其主要功能是在先天免疫中。
- 分泌特性： LY96 编码一段信号肽，引导蛋白分泌。分泌出的 sMD-2（可溶性 MD-2）可以“营救”那些仅表达 TLR4 但不表达 LY96 的细胞（如某些上皮细胞），赋予它们识别 LPS 的能力。
- 糖基化修饰： LY96 基因序列中包含两个关键的 N-糖基化位点（Asn26 和 Asn114）。这些位点的突变会影响蛋白的分泌和稳定性，进而破坏 LPS 信号转导。
临床遗传学：多态性与疾病
作为内毒素识别的“守门人”，LY96 基因的微小变异可能导致个体对感染的反应产生巨大差异。
| 变异类型 | 具体位点 (SNP) | 临床后果 |
|---|---|---|
| 启动子多态性 | rs11465996 |
位于启动子区域。特定等位基因可降低 LY96 的转录活性，这可能导致对 LPS 反应减弱，增加革兰氏阴性菌感染的风险。 |
| 错义突变 | Thr35Ala |
位于蛋白的疏水囊入口附近。该突变可能影响 LPS 的结合效率，有研究表明其与脓毒症休克的易感性相关。 |
| 基因缺失 (KO) | Ly96-/- (小鼠模型) |
表型： 即使注射致死剂量的 LPS，小鼠也能存活（完全无反应）。但它们无法清除活细菌感染（如沙门氏菌），极易死于菌血症。 |
进化视角： LY96 在脊椎动物中高度保守，但在不同物种间（如人和小鼠）存在关键的氨基酸差异。这导致了所谓的“物种特异性药理学”——例如，LPS 的拮抗剂 Lipid IVa 在人体内抑制 MD-2，但在小鼠体内却能激活 MD-2。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Nagai Y, et al. (2002). Essential role of MD-2 in LPS responsiveness and TLR4 distribution. Nature Immunology.
[点评]：利用 Ly96 敲除小鼠模型，明确证明了 MD-2 对于 TLR4 细胞表面定位和 LPS 信号传导是绝对必要的。
[2] Schromm AB, et al. (2001). Molecular genetic analysis of an endotoxin nonresponder mutant cell line: a point mutation in a conserved region of MD-2 abolishes endotoxin-induced signaling. Journal of Experimental Medicine.
[点评]：遗传学分析发现，仅一个氨基酸的点突变就能导致 MD-2 功能丧失，揭示了其结构-功能的精密性。
[3] Michelsen KS, et al. (2004). The role of toll-like receptors (TLRs) in bacteria-induced maturation of murine dendritic cells (DCs). Journal of Biological Chemistry.
[点评]：探讨了 LY96 表达对 DC 细胞成熟的重要性，连接了先天免疫与适应性免疫启动。