帕妥珠单抗德鲁替康
帕妥珠单抗德鲁替康(Patritumab deruxtecan)，简称 HER3-DXd，研发代码为 U3-1402，是由第一三共研发的一种首创靶向 HER3（人表皮生长因子受体 3）的抗体偶联药物（ADC）。该药由人源化抗 HER3 单克隆抗体（Patritumab）通过基于四肽的可剪切连接子，与强效拓扑异构酶 I 抑制剂 DXd（德鲁替康）偶联而成。HER3 在约 80% 的 EGFR 突变肺癌 中高表达，且是肿瘤产生获得性耐药的重要旁路。帕妥珠单抗德鲁替康凭借其高药物抗体比（DAR ≈ 8）和强效的 旁观者效应，已在经治失败的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）及乳腺癌中展现出突破性的疗效。
分子机制：克服 EGFR 通路耐药的“后门”
帕妥珠单抗德鲁替康的成功在于其能够精准识别肿瘤耐药后的分子特征：
- 靶向 HER3 激活通路： HER3 是一种缺乏自身激酶活性的受体，主要通过与其他 HER 家族成员（如 EGFR 或 HER2）形成异二聚体来激活下游 PI3K/AKT 信号通路。在 EGFR-TKI 治疗耐药后，HER3 的过表达是逃逸杀伤的核心机制。
- DXd 平台优势： 使用高活性且半衰期短的 拓扑异构酶 I 抑制剂 作为载荷，在进入胞内释放后通过阻断 DNA 复制诱导凋亡。高 DAR 值确保了单位靶点的杀伤强度。
- 膜渗透性旁观者效应： 游离的载荷 DXd 能够穿透已死亡肿瘤细胞的细胞膜，杀伤邻近不表达靶点的细胞。这对于异质性极强的晚期耐药病灶具有重要的治疗意义。
核心临床研究矩阵
| 研究名称 / 阶段 | 人群 / 方案 | 关键数据指标 (ORR/mPFS) |
|---|---|---|
| HERTHENA-Lung01 | 既往接受过 TKI 及含铂化疗后的 EGFR 突变 NSCLC。 | 客观缓解率 (ORR) 达 29.8%；中位缓解持续时间为 6.4 个月。 |
| HERTHENA-Lung02 | 三期头对头研究：HER3-DXd vs 常规化疗。 | 旨在确立其作为 EGFR-TKI 耐药后 二线治疗的标准地位。 |
| U31402-A-J101 | HER3 表达的晚期转移性乳腺癌。 | 在三阴性乳腺癌 (TNBC) 及 HR+ 亚型中观察到 临床意义的缓解。 |
诊疗策略：耐药后的精准序贯与毒性管理
帕妥珠单抗德鲁替康的应用核心在于解决“三代 TKI 耐药后缺乏有效后续药物”的临床痛点：
- 全耐药人群覆盖： 不同于靶向 MET 等特定耐药突变，HER3-DXd 的疗效似乎不依赖于具体的耐药机制，只要存在 HER3 表达，即可实现广泛杀伤。
- ILD 风险防范： 间质性肺病（ILD）是 DXd 平台的特征性严重副作用。临床上需通过 CT 密切监测，一旦发现 磨玻璃影 等异常，需立即停药并开启大剂量激素干预。
- 血液毒性监测： 需警惕 中性粒细胞减少 和血小板下降。由于 DAR 较高，部分患者可能出现较为明显的骨髓抑制，需合理安排给药周期。
- 标志物检测必要性： 虽然研究显示广泛表达，但高表达者获益更深，推荐进行 HER3 IHC 定量检测以优化获益比。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Jänne PA, et al. (2023). Patritumab Deruxtecan in EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer. Journal of Clinical Oncology.[Academic Review]
[权威点评]：HERTHENA-Lung01 数据确立了该药在奥希替尼治疗失败后作为单一疗法的突破性地位。
[2] Daiichi Sankyo News. (2024). FDA grants Priority Review for Patritumab Deruxtecan BLA in EGFR-mutated NSCLC. Press Releases.
[临床点评]：作为首个获批在即的 HER3 靶点药物，其获批将填补肺癌后线治疗的空白。