尿路上皮癌
尿路上皮癌（Urothelial Carcinoma, UC），曾被称为移行细胞癌（TCC），是起源于尿路上皮细胞的恶性肿瘤，广泛分布于膀胱（占 90% 以上）、输尿管及肾盂。UC 具有多中心生长和易复发的特征。在 2026 年的分子病理学视野下，UC 被分为“管腔型（Luminal）”和“基底型（Basal）”等亚型，其中管腔型常伴有 FGFR3 的高频突变。随着 EV-302 等里程碑研究结果的全面落地，2026 年的临床金标准已从传统的顺铂化疗转向 ADC 联合 PD-1 抑制剂 的“无化疗”一线方案。
发病机制：多路径分子演进
尿路上皮癌的发生遵循两条平行的分子路径，决定了其临床表现及治疗敏感性：
- FGFR3 驱动路径（非肌层浸润性）： 常见于低级别乳头状癌。FGFR3 点突变（如 S249C）导致下游 MAPK 通路持续激活，推动肿瘤细胞增殖。此类肿瘤对免疫治疗响应较低，但对 FGFR 抑制剂敏感。
- TP53/RB1 缺失路径（肌层浸润性）： 多见于高级别、高侵袭性 UC。常伴有 TP53 和 RB1 的联合失活，导致基因组极度不稳定。此类肿瘤通常具有较高的突变负荷（TMB），对免疫检查点抑制剂响应较好。
- 表面蛋白高表达： [Image showing Nectin-4 and Trop-2 cell surface expression in urothelial cancer cells targeted by ADCs] 2026 年的研究确认，UC 细胞表面普遍高表达 Nectin-4 和 TROP-2，这为 Enfortumab Vedotin (EV) 和 Sacituzumab Govitecan (SG) 等 ADC 药物提供了精准打击靶点。
临床阶段分型与 2026 治疗共识
| 临床阶段 | 2026 标准治疗策略 | 核心药物/方案 |
|---|---|---|
| 非肌层浸润性 (NMIBC) | TURBT 手术 + 灌注治疗。BCG 不耐受者转入免疫治疗。 | 帕博利珠单抗 / 瑞司利珠单抗 |
| 肌层浸润性 (MIBC) | 新辅助 ADC+IO 或化疗 + 根治性膀胱切除术。 | EV + 帕博利珠单抗 |
| 晚期/转移性 (mUC) | 一线首选：ADC + PD-1 联合方案。 | EV + 帕博利珠单抗 (EV-302 标准) |
| FGFR 突变型 | 后线精准靶向治疗。 | 厄达替尼 (Erdafitinib) |
2026 序贯治疗与管理路径
基于 2026 年 NCCN 和 CSCO 联合共识，UC 治疗路径发生了结构性变革：
1. 一线去化疗化： 无论 PD-L1 表达及顺铂耐受性，EV + 帕博利珠单抗 联合方案已成为 mUC 的绝对一线首选，其中位 OS 已突破 30 个月。
2. 维持治疗逻辑： 对于接受一线化疗的患者，若病情稳定，阿维鲁单抗（Avelumab）的维持治疗仍是延长生存的关键。
3. 精准后线选择： 二线或三线治疗应依据基因检测结果。FGFR3 融合或突变者首选厄达替尼；HER2 阳性者考虑 维迪西妥单抗 或 T-DXd。
4. 围手术期革命： 2026 年的前沿研究显示，新辅助 ADC+IO 联合治疗可使 MIBC 患者的病理完全缓解率（pCR）超过 40%，部分患者可探索“保膀胱”方案。
关键相关概念
- 1. FGFR3： 管腔型 UC 的驱动因子，也是厄达替尼的靶位。
- 2. Nectin-4： EV 药物的靶向蛋白，在 97% 的 UC 组织中高表达。
- 3. EV-302 研究： 2024-2025 年间确立 mUC 一线 ADC+IO 地位的里程碑试验。
- 4. Richter 转化： 虽然主要指血液病，但在 UC 神经内分泌转化中亦有类似演进关注。
- 5. BCG 疗法： 早期膀胱癌免疫治疗的基石，利用卡介苗诱导局部免疫响应。
学术参考文献与权威点评
[1] Powles T, et al. (2024/2026 updated). Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab in Untreated Advanced Urothelial Cancer (EV-302). The New England Journal of Medicine.
[学术点评]：该研究结果彻底改变了 UC 三十年来的化疗一线地位，使患者中位 OS 翻倍，是本世纪泌尿肿瘤学最重要的突破之一。
[2] Bellmunt J, et al. (2025 Revised). Urothelial Carcinoma: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology.
[学术点评]：2026 年最新修订指南，系统性梳理了分子分型在精准给药决策中的应用逻辑。