Zoldonrasib
Zoldonrasib（佐多雷塞，研发代号：RMC-9805）是一种全球首创、口服、高选择性的KRAS G12D（ON）共价抑制剂。该药物由Revolution Medicines开发，专门针对处于激活态（GTP结合态）的KRAS G12D突变蛋白。作为一种新型的三复合物抑制剂（Tri-complex inhibitor），Zoldonrasib通过利用细胞内的亲环素A（CypA）作为共伴侣，形成“药物-CypA-KRAS”三联体，从而精准锁死KRAS G12D突变体并诱导共价结合。2026年1月，该药物因在针对KRAS G12D突变的非小细胞肺癌（NSCLC）中展现出的优异疗效，被FDA授予突破性疗法认定（BTD），标志着RAS驱动型癌症治疗进入了激活态精准抑制的新纪元。
分子机制：独创的三复合物“胶水”模式
Zoldonrasib采用了一种突破性的药物发现范式，解决了长期以来KRAS G12D难以成药的挑战：
- RAS(ON) 状态锁定：与第一代仅结合非活性态（OFF）的抑制剂不同，Zoldonrasib直接结合在GTP结合的活性态（ON）KRAS蛋白上。通过封锁活性状态，它能更直接地拦截正在传导的致癌信号。
- 利用CypA实现分子协同：该药物作为一种“分子胶水”，首先招募细胞内高度表达的亲环素A（CypA）。三者结合后形成的复合物通过新形态的蛋白界面，极大地增强了对KRAS G12D的选择性。
- 靶向天冬氨酸共价修饰：利用复合物提供的独特空间取向，Zoldonrasib能与KRAS G12D位点的天冬氨酸（Asp12）残基形成共价键。这种高特异性修饰保证了极低的脱靶毒性。
- 阻断下游全信号链：通过持久关闭KRAS G12D，有效阻断RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等下游增殖信号。
临床评价矩阵：RMC-9805-001 研究数据
| 癌种/人群 | 突变状态 | 临床疗效信号(ORR/DCR) |
|---|---|---|
| 经治NSCLC | KRAS G12D | 1200mg剂量组客观缓解率(ORR)达 61%，疾病控制率(DCR)为 89%。 |
| 胰腺癌(PDAC) | KRAS G12D | 在一线联合化疗研究中，初步ORR超过 50%，远超既往标准疗法。 |
| 安全性总结 | 所有队列 | 耐受性良好，常见的3级以上不良反应发生率极低，平均剂量强度维持在 98%。 |
诊疗策略：RAS(ON) 抑制剂的临床部署
Zoldonrasib的引入不仅填补了G12D突变治疗的空白，更开启了联合治疗的新思路：
- 精确亚型诊断：临床应用前必须通过高质量的NGS检测确认突变亚型为G12D。由于KRAS突变具有异质性，精准分型是治疗的前提。
- 前置线位探索：基于优异的安全性和早期应答数据，目前临床正探索将其从后线治疗推向一线(1L)治疗，特别是与免疫治疗及化疗的联合。
- 垂直与横向联合：针对可能出现的耐药性，正在开展与多选择性RAS抑制剂（如Daraxonrasib）或SHP2抑制剂的联合研究。
关键相关概念
- KRAS G12D：RAS家族中最常见的致癌突变之一，广泛存在于胰腺癌（约40%）、结直肠癌及肺癌中。
- Daraxonrasib (RMC-6236)：同公司的“泛-RAS”抑制剂，可抑制多种RAS突变。
- MRTX1133：另一款处于研发阶段的非共价KRAS G12D抑制剂。
- CypA (亲环素A)：一种分子伴侣蛋白，在Zoldonrasib发挥活性中起到了不可或缺的结构支撑作用。
学术参考文献与权威点评
[1] Schulze CJ, et al. (2025). A neomorphic protein interface catalyzes covalent inhibition of RAS G12D aspartic acid in tumors. Science.[Academic Review]
[权威点评]：Science文章详细揭示了Zoldonrasib利用CypA形成三复合物并实现共价结合的底层逻辑。
[2] FDA Announcement. (2026). FDA grants Breakthrough Therapy Designation to zoldonrasib for KRAS G12D-mutated NSCLC. FDA News Release.
[核心价值]：正式确立了Zoldonrasib在肺癌精准治疗中的里程碑地位，预计将加速其全球上市进程。