TYMS
TYMS（Thymidylate Synthase），编码胸苷酸合酶（TS）。作为 DNA 生物合成途径中的核心限速酶，TYMS 催化脱氧尿苷酸（dUMP）转化为脱氧胸苷酸（dTMP），这是细胞内 dTMP 的唯一从头合成来源。由于其在 DNA 复制和修复中的绝对必要性，TYMS 是抗肿瘤化疗药物最古老且最重要的靶点之一。以5-氟尿嘧啶 (5-FU)、培美曲塞为代表的抗代谢药物直接靶向抑制该酶。在临床上，TYMS 的表达水平及基因多态性（TSER）是预测结直肠癌及胃癌化疗疗效和毒副作用的关键生物标志物。
分子机制：甲基化反应与“无胸腺死亡”
TYMS 催化的是细胞内极少数需要消耗叶酸作为碳源的甲基化反应之一。其机制和被抑制后的后果如下：
- 催化反应： TYMS 催化 dUMP（脱氧尿苷酸）转化为 dTMP（脱氧胸苷酸）。此反应利用 5,10-亚甲基四氢叶酸（5,10-CH2-THF）作为甲基供体。生成的 dTMP 随后被磷酸化为 dTTP，作为 DNA 合成的原料。
- 5-FU 抑制机制（三元复合物）： 5-FU 在体内转化为活性代谢物 FdUMP。FdUMP 作为 dUMP 的伪底物，与 TYMS 以及辅因子 5,10-CH2-THF 结合，形成一个共价的、不可逆的三元复合物 (Ternary Complex)。这导致 TYMS 酶活性被永久锁定，dTMP 合成枯竭。
- 无胸腺死亡 (Thymineless Death)： 由于 dTMP 缺乏，DNA 复制过程中 dUTP 被错误掺入（代替 dTTP），随后被修复酶切除，导致 DNA 双链断裂（DSBs）积累，最终引发细胞凋亡。
- 翻译自调控： TYMS 蛋白具有结合自身 mRNA 的能力，从而抑制翻译。当底物或抑制剂结合 TYMS 时，mRNA 被释放，导致 TYMS 蛋白合成代偿性增加，这也是产生急性耐药的机制之一。
临床景观：结直肠癌的基石
TYMS 是结直肠癌化疗（氟尿嘧啶类）疗效的最重要预测因子。
| 生物标志物 | 变异/状态 | 临床意义 |
|---|---|---|
| TS 蛋白/mRNA 表达 | 高表达 | 耐药标志。在结直肠癌、胃癌和乳腺癌中，肿瘤组织中高水平的 TS 与 5-FU 或卡培他滨治疗的低反应率和较差的总生存期（OS）显著相关。 |
| TSER 多态性 | 5'-UTR 增强子串联重复 (2R/3R) | 3R/3R 基因型：导致 TS mRNA 翻译效率高，蛋白水平高，预测对 5-FU 疗效较差，但毒性反应较轻。 2R/2R 基因型：TS 水平低，对 5-FU 更敏感，但骨髓抑制等毒性风险增加。 |
| 非小细胞肺癌 (NSCLC) | 高表达 (鳞癌) | 肺鳞癌通常具有较高的内源性 TS 表达，因此对培美曲塞（Pemetrexed）天然耐药。培美曲塞主要用于 TS 表达较低的非鳞癌（腺癌）。 |
治疗策略：直接抑制与生化调节
围绕 TYMS 的治疗策略已有 60 多年历史，至今仍是消化道肿瘤治疗的核心。
- 氟尿嘧啶类 (Fluoropyrimidines)：
5-Fluorouracil (5-FU) 和 Capecitabine (卡培他滨)。
必须与 Leucovorin (亚叶酸钙/LV) 联用。LV 在体内转化为 5,10-CH2-THF，增加胞内辅因子浓度，从而稳定三元复合物，显著增强 5-FU 对 TYMS 的抑制效果。 - 新型 TS 抑制剂：
TAS-102 (Trifluridine/Tipiracil)： 不同于 5-FU，Trifluridine 直接掺入 DNA 造成损伤，其抗肿瘤活性不完全依赖于对 TS 的持续抑制，因此对 5-FU 耐药（TS 高表达）的结直肠癌仍有效。 - 多靶点抗叶酸剂：
Pemetrexed (培美曲塞)。同时抑制 TYMS、DHFR（二氢叶酸还原酶）和 GARFT，主要用于肺腺癌和间皮瘤。
关键关联概念
- TSER (TS Enhancer Region)： 影响化疗敏感性和毒性的关键遗传多态性位点。
- 三元复合物 (Ternary Complex)： TYMS-FdUMP-叶酸辅因子的共价结合体，5-FU 杀伤力的关键。
- 亚叶酸钙 (Leucovorin)： 5-FU 的生化调节剂，用于增强药效（增效剂）。
- DPYD (DPD酶)： 5-FU 的主要代谢降解酶，其缺陷导致 5-FU 严重致死性毒性，常与 TS 表达联合评估。
学术参考文献与权威点评
[1] Longley DB, et al. (2003). 5-fluorouracil: mechanisms of action and clinical strategies. Nature Reviews Cancer.
[学术点评]：经典综述。详细阐述了 5-FU 抑制 TYMS 的分子机制、RNA 毒性效应以及耐药机制，是理解该通路的必读文献。
[2] Marsh S, et al. (2001). Thymidylate synthase pharmacogenetics. Investigational New Drugs.
[学术点评]：药物遗传学奠基。系统分析了 TSER 串联重复序列（2R/3R）对 TS 表达和 5-FU 临床结果的影响。
[3] Lenz HJ, et al. (1996). Thymidylate synthase mRNA level in adenocarcinoma of the stomach: a predictor for primary tumor response and overall survival. Journal of Clinical Oncology (JCO).
[学术点评]：确立了 TS mRNA 水平作为胃癌和结直肠癌化疗反应独立预测因子的临床价值。
[4] Chu E, et al. (1991). Autoregulation of human thymidylate synthase messenger RNA translation by thymidylate synthase. PNAS.
[学术点评]：机制发现。揭示了 TS 蛋白结合自身 mRNA 抑制翻译的负反馈调节机制，解释了化疗后 TS 蛋白急性升高的现象。
[5] Scagliotti GV, et al. (2008). Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer. Journal of Clinical Oncology (JCO).
[学术点评]：临床大试验。间接证实了 TS 表达在肺癌亚型中的差异，确立了培美曲塞仅适用于非鳞癌（TS 低表达）的标准。