Sox2
Sox2（Sex determining region Y-box 2）是 SRY 家族中的一种高迁移率族（HMG）盒转录因子。它是维持胚胎干细胞（ESC）自我更新和多能性的核心因子之一，与 Oct3/4、Nanog 共同构成了干细胞调控的“铁三角”。作为山中因子的重要成员，Sox2 不仅在 iPS细胞 重编程中不可或缺，还是**神经外胚层**（Neuroectoderm）发育的主控基因，决定着神经干细胞的命运。在病理状态下，Sox2 的异常扩增常与肺鳞状细胞癌及多种肿瘤的恶性进展密切相关。
在维持干细胞多能性时，Sox2 几乎从不“单打独斗”。它通过 HMG 结构域与 Oct3/4 形成稳定的异二聚体（Heterodimer）。
- 结合机制： Sox2 结合在 DNA 的小沟（minor groove），Oct4 结合在大沟。两者的结合具有协同效应（Cooperativity），能够识别并激活特定的“典型增强子”（Canonical Enhancers）。
- 靶基因网络： 该复合物共同激活多能性基因（如 Nanog, Lefty1），同时通过招募抑制性复合物来关闭分化基因。有趣的是，Sox2 和 Oct4 还会结合在彼此的启动子上，形成正反馈循环，确立稳态。
与 Oct4 仅存在于多能干细胞和生殖细胞不同，Sox2 在发育后期依然活跃，特别是在神经系统中：
| 生理功能 | 机制与表现 |
|---|---|
| 神经发生 (Neurogenesis) |
• 神经干细胞标记：Sox2 是神经祖细胞（NPCs）的标志性蛋白，维持其增殖能力，防止过早分化为神经元。
• 临床转化：利用 Sox2 可以将皮肤成纤维细胞直接转分化为神经干细胞（iNSC），用于治疗神经退行性疾病。
|
| 感官发育 |
• 眼睛与耳朵：Sox2 对晶状体和视网膜的发育至关重要。
• 遗传病：SOX2 基因的杂合突变会导致严重的无眼畸形（Anophthalmia）或小眼症，常伴有听力丧失。
|
Sox2 是一个典型的“谱系依赖性致癌基因”（Lineage-survival oncogene）。
- 肺鳞状细胞癌 (LUSC)： Sox2 所在的染色体区域 (3q26) 在 肺鳞癌中经常发生扩增。过表达的 Sox2 驱动癌细胞增殖，是鉴别肺鳞癌与肺腺癌（通常 TTF-1 阳性）的重要免疫组化指标。
- 胶质母细胞瘤 (GBM)： 在脑肿瘤中，Sox2 维持着一小群肿瘤干细胞 (CSCs) 的活性。这些细胞对化疗和放疗耐受，是肿瘤复发的根源。
关键文献
[1] Avilion A A, et al. (2003). Multipotent cell lineages in early mouse development depend on SOX2 function. Genes & Development.
[学术点评]：证实了 Sox2 在早期胚胎发育中维持上胚层（Epiblast）多能性的必要性，缺失会导致胚胎致死。
[2] Bass A J, et al. (2009). SOX2 is an amplified lineage-survival oncogene in lung and esophageal squamous cell carcinomas. Nature Genetics.
[学术点评]：揭示了 Sox2 在鳞状细胞癌中的致癌机制，确立了其作为潜在治疗靶点的地位。