SIRT1

SIRT1（Sirtuin 1），是哺乳动物 Sirtuin 家族中研究最深入的成员，属于 NAD+ 依赖性去乙酰化酶（III 类 HDAC）。SIRT1 被广泛誉为“长寿基因”，它是细胞代谢状态的关键传感器，通过感应细胞内 NAD+ 的水平来调控下游靶蛋白（如 TP53、PGC-1α、NF-κB 和 FOXO）的乙酰化状态。在临床上，SIRT1 扮演着复杂的“双刃剑”角色：在代谢性疾病和神经退行性疾病中，其激活有助于抗衰老和改善代谢；而在肿瘤学中，SIRT1 常通过抑制 p53 等抑癌因子而表现出癌基因特性，被视为潜在的治疗靶点。

SIRT1

NAD+ Dependent Deacetylase (点击展开)

               SIRT1 催化核心域结构

代谢调控 / 基因组稳定

基因符号	SIRT1
全称	Sirtuin 1
染色体位置	10q21.3
Entrez Gene	23411
UniProt ID	Q96EB6
OMIM 编号	604479
酶类别	III类 组蛋白去乙酰化酶
氨基酸数	747 aa
分子量	81.7 kDa
辅酶	NAD+
临床意义	衰老, 代谢综合征, 癌症

分子机制：NAD+ 的能量哨兵

SIRT1 是细胞内连接“代谢状态”与“基因表达”的核心枢纽。其活性绝对依赖于 NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸），因此它能直接感知细胞的能量水平（如禁食、运动时 NAD+ 升高）。

• 去乙酰化开关 (Deacetylation Switch)：
  SIRT1 移除靶蛋白赖氨酸残基上的乙酰基团。与 I/II 类 HDAC 不同，SIRT1 的反应消耗 NAD+ 并生成烟酰胺 (NAM)。
  • 对 TP53： 去乙酰化 p53（Lys382 位点），抑制其转录活性，从而阻止细胞凋亡，促进细胞在压力下的存活。
  • 对 PGC-1α： 去乙酰化并激活 PGC-1α，促进线粒体生物合成和脂肪酸氧化，调节全身能量代谢。
  • 对 FOXO： 激活 FOXO 家族转录因子，增强抗氧化基因表达（如 MnSOD），对抗氧化应激。
• 表观遗传调控 (Epigenetic Regulation)：
  SIRT1 可直接去乙酰化组蛋白（如 H3K9ac, H4K16ac），导致染色质压缩，从而沉默特定基因的转录，这在维持基因组稳定性和异染色质形成中至关重要。

SIRT1 依赖 NAD+ 调控下游通路

临床警示：癌症中的“双重人格”

癌基因还是抑癌基因？

SIRT1 在肿瘤生物学中表现出显著的背景依赖性 (Context Dependence)。这一特性使得针对 SIRT1 的药物开发极具挑战性。

促癌面 (Oncogenic)： 在 AML、前列腺癌和结直肠癌中，SIRT1 常呈现高表达。它通过抑制 p53 依赖的凋亡和促进 DNA修复，帮助肿瘤细胞逃避化疗药物的杀伤，导致耐药性。

抑癌面 (Tumor Suppressive)： 在肠癌早期模型中，SIRT1 的缺失反而导致 DNA 损伤累积和基因组不稳定性，促进肿瘤发生。

应用领域	SIRT1 状态	临床效应 / 机制
急性髓系白血病 (AML)	过表达 (Overexpression)	SIRT1 持续去乙酰化 p53，阻断 FLT3 抑制剂诱导的凋亡。SIRT1 抑制剂可恢复 p53 活性。
2型糖尿病	活性降低	激活 SIRT1 可改善胰岛素敏感性，促进骨骼肌葡萄糖摄取和肝脏脂肪氧化。
阿尔茨海默病	表达下调	SIRT1 具有神经保护作用，能抑制 Aβ 淀粉样蛋白沉积和 Tau 蛋白过度磷酸化。

治疗策略：激活与抑制的平衡

SIRT1 是长寿与代谢药物研发的热点，主要分为激活剂（针对衰老/代谢病）和抑制剂（针对特定癌症）。

• SIRT1 激活剂 (STACs)：
  最著名的是天然多酚 白藜芦醇 (Resveratrol)。虽然早期争议巨大，但后续开发的合成激活剂（如 SRT1720, SRT2104）显示出更强的特异性，旨在模拟热量限制 (Caloric Restriction) 的延寿效果。
• SIRT1 抑制剂：
  如 Selisistat (EX-527)。主要用于 p53 野生型的血液肿瘤或实体瘤，旨在通过阻断 SIRT1 对 p53 的抑制，恢复肿瘤细胞的凋亡敏感性。

   学术参考文献与权威点评
   

[1] Imai S, Armstrong CM, Kaeberlein M, Guarente L. (2000). Transcriptional silencing and longevity protein Sir2 is an NAD-dependent histone deacetylase. Nature. 2000;403(6771):795-800.
[学术点评]：奠基之作。Guarente 实验室首次证实酵母 Sir2（SIRT1 同源物）是 NAD+ 依赖的去乙酰化酶，建立了能量代谢与基因沉默/长寿之间的直接分子联系。

[2] Herranz D, Serrano M. (2010). SIRT1: recent trends in aging and cancer. Nature Reviews Cancer. 2010;10(12):819-823.
[学术点评]：双重角色解析。深刻剖析了 SIRT1 在癌症中既作为肿瘤抑制因子（维持基因组稳定）又作为癌基因（抑制 p53）的悖论机制。

[3] Cantó C, Auwerx J. (2009). Caloric restriction, SIRT1 and longevity. Trends in Endocrinology & Metabolism. 2009;20(7):325-331.
[学术点评]：代谢综述。详细阐述了 SIRT1 如何作为营养感应器，通过 PGC-1α 等通路介导热量限制带来的代谢获益和延寿效果。

       SIRT1 · 知识图谱

```