SGK1
SGK1（Serum/Glucocorticoid Regulated Kinase 1），即血清/糖皮质激素调节激酶 1，属于 AGC 丝氨酸/苏氨酸激酶家族。在结构和功能上，SGK1 与著名的原癌基因 AKT（PKB）高度相似，共享许多底物。然而，与 AKT 呈组成性表达不同，SGK1 是一种典型的应激诱导蛋白，其转录水平受血清、糖皮质激素（如皮质醇）、醛固酮以及细胞压力的迅速调节。在生理学上，SGK1 是醛固酮调节肾脏钠离子重吸收和血压的关键效应分子；在肿瘤学中，SGK1 的过表达常被癌细胞利用作为“后备逃生通道”，以在 PI3K/AKT 通路被药物抑制时维持生存，导致对靶向治疗的耐药性。
分子机制：钠离子通道的守护者
SGK1 的激活需要转录诱导和翻译后修饰的双重调控，其核心功能是调节离子通道和细胞生存。
- 双重激活机制：
1. 转录诱导： 压力（渗透压、DNA损伤）、激素（糖皮质激素、醛固酮）刺激 SGK1 基因快速转录。
2. 磷酸化激活： 类似于 AKT，SGK1 蛋白合成后，需由 mTORC2 磷酸化疏水基序（Ser422），再由 PDK1 磷酸化 T-loop（Thr256）才能完全激活。 - 血压调节 (NEDD4-2/ENaC 轴)：
在肾脏集合管中，E3 泛素连接酶 NEDD4-2 负责泛素化并降解上皮钠通道（ENaC），防止钠潴留。
SGK1 的作用： 醛固酮诱导 SGK1 表达，激活的 SGK1 磷酸化 NEDD4-2，使其与 14-3-3 蛋白结合并失活。结果是 ENaC 不再被降解，大量积聚在细胞膜上，促进钠离子的重吸收，导致血容量增加和血压升高。 - 细胞生存 (FOXO3a 轴)：
SGK1 可以磷酸化转录因子 FOXO3a，导致其被滞留在细胞质中，无法进入细胞核启动促凋亡基因（如 BIM）的转录，从而促进细胞存活。这与 AKT 的机制几乎一致。
临床景观：高血压与肿瘤耐药
SGK1 的功能异常直接关联心血管代谢疾病和恶性肿瘤的难治性。
| 疾病类型 | 病理机制 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 盐敏感性高血压 | ENaC 过度激活 | SGK1 的多态性或过度活跃导致肾脏对钠的处理异常。它是盐皮质激素受体（MR）信号的关键下游。SGK1 抑制剂被认为是有潜力的抗高血压药物，特别是对于盐敏感型患者。 |
| 乳腺癌 / 结直肠癌 | PI3K/AKT 抑制剂耐药 | 当使用 PI3Kα 抑制剂（如 Alpelisib）或 AKT 抑制剂治疗时，肿瘤细胞会通过反馈回路代偿性上调 SGK1。由于 SGK1 能磷酸化与 AKT 相同的底物（如 TSC2, FOXO），它能替代 AKT 维持肿瘤生长，导致耐药。 |
| 糖尿病肾病 / 纤维化 | TGF-β 介导 | 高糖和 TGF-β 可诱导 SGK1，促进细胞外基质沉积和纤维化。SGK1 被认为是纤维化疾病的潜在靶点。 |
治疗策略：双重封锁与限盐
针对 SGK1 的策略主要集中在克服肿瘤耐药和控制血压/纤维化上。
- 联合治疗策略 (肿瘤)：
研究表明，单独抑制 PI3K 或 AKT 往往不足以杀灭肿瘤。将 PI3K 抑制剂与 SGK1 抑制剂（如研发中的 GSK650394 等衍生物）联合使用，可以切断肿瘤的“逃生路线”，显著增强疗效并诱导肿瘤消退。 - 醛固酮受体拮抗剂：
Spironolactone (螺内酯) 和 Eplerenone (依普利酮)。
*机制：通过阻断上游的盐皮质激素受体（MR），间接减少 SGK1 的转录表达，从而降低血压并减少纤维化。
关键关联概念
- AKT (PKB)： SGK1 的同源激酶，功能常重叠但互补。
- NEDD4-2： SGK1 调节钠通道的关键底物。
- 醛固酮： 诱导 SGK1 表达的主要激素。
- PI3K 耐药： SGK1 在肿瘤治疗中最核心的临床问题。
学术参考文献与权威点评
[1] Webster MK, et al. (1993). Characterization of sgk, a novel member of the serine/threonine protein kinase gene family which is transcriptionally induced by glucocorticoids and serum. Molecular and Cellular Biology.
[学术点评]：发现之源。在大鼠乳腺肿瘤细胞中首次克隆了 SGK1，并定义了其作为血清和糖皮质激素诱导激酶的特征。
[2] Chen SY, et al. (1999). Epithelial sodium channel regulated by aldosterone-induced protein sgk. PNAS.
[学术点评]：生理机制。确立了 SGK1 作为醛固酮调节 ENaC 活性的关键中间体，阐明了激素调节血压的分子路径。
[3] Castel P, et al. (2016). PDK1-SGK1 Signaling Sustains AKT-Independent mTORC1 Activation and Confers Resistance to PI3Kα Inhibition. Cancer Cell.
[学术点评]：耐药机制。该研究揭示了 SGK1 是 PI3Kα 抑制剂耐药的主要驱动因子，证明 SGK1 可以绕过 AKT 直接激活 mTORC1，为联合用药提供了理论基础。
[4] Lang F, et al. (2006). Functional significance of serum and glucocorticoid-regulated kinase isoforms. Physiological Reviews.
[学术点评]：权威综述。全面总结了 SGK 家族（SGK1, 2, 3）在细胞体积调节、离子转运、细胞生存及代谢中的广泛作用。
[5] Sommer EM, et al. (2013). Elevated SGK1 predicts resistance of breast cancer cells to Akt inhibitors. Biochemical Journal.
[学术点评]：生物标志物。发现基础高水平的 SGK1 表达可以预测乳腺癌细胞对 AKT 抑制剂的内源性耐药，提示 SGK1 可作为伴随诊断标志物。