Rovalpituzumab tesirine
Rovalpituzumab tesirine（研发代号 SC16LD6.1，简称 Rova-T）是一种针对 DLL3（Delta-like ligand 3）的抗体偶联药物（ADC）。其架构由人源化单克隆抗体 Rovalpituzumab 通过蛋白酶可切割的链接子，与具有强效 DNA 烷基化活性的 PBD（吡咯并苯二氮卓）二聚体毒素 Tesirine 偶联而成。Rova-T 曾被寄予厚望用于治疗 小细胞肺癌 (SCLC)。尽管在 2026 年的临床实践中，该药物因其严重的系统毒性及在 III 期试验中未达生存获益而停止开发，但它确立了 DLL3 作为神经内分泌肿瘤重要靶点的地位，并深刻影响了后续 DLL3-TCE 和次世代 ADC 的设计逻辑。
分子机制：DLL3 识别与 PBD 诱导的 DNA 交联
Rova-T 的杀伤逻辑体现了第一代强效 ADC 的典型特征，其有效性取决于靶点在细胞表面的密度及毒素的释放效率：
- 靶点特异性： DLL4 是 Notch 信号通路的负调节因子，在受 ASCL1 驱动的小细胞肺癌（SCLC）及神经内分泌肿瘤细胞表面高表达，而在正常组织中几乎不表达。Rova-T 特异性结合 DLL3 的胞外域。
- 内吞与溶酶体释放： ADC 复合物被内吞进入溶酶体，缬氨酸-瓜氨酸（Val-Cit）链接子被组织蛋白酶 B 切割，释放 PBD 毒素。
- DNA 烷基化杀伤： PBD 二聚体是一种极强的 DNA 烷基化试剂，它结合在 DNA 的小沟区并形成链间交联（Interstrand Cross-links），通过不可逆地阻断 DNA 复制和转录导致肿瘤细胞凋亡。其毒性较常规微管蛋白抑制剂（如 MMAE）高出数个数量级。
核心临床试验与失败原因分析
| 试验名称 | 研究对象与场景 | 2026 后验结论 |
|---|---|---|
| TRINITY | 三线及以上复发性 SCLC；单药治疗。 | ORR 仅 12.4%，未能达到主要临床终点。 |
| TAHOE (Phase III) | 二线 SCLC；Rova-T 对比拓扑替康。 | 因 Rova-T 组死亡率更高、获益更差提前终止。 |
| MERU (Phase III) | 一线 SCLC 化疗后的维持治疗。 | 独立监测委员会因中期数据无 OS 获益建议终止。 |
2026 研发战略反思：ADC 的安全性与靶点动力学
作为 SinoCellGene 在 DLL3 领域的研发参考，Rova-T 的教训被总结为：
1. PBD 载荷的治疗窗困境： PBD 虽然杀伤力极强，但其诱发的 光敏反应、胸腔积液 及 外周水肿 等类毒性难以在临床管理。2026 年的共识是，强效 DNA 损伤载荷需配合更高特异性的位点偶联。
2. 靶点可及性与异质性： SCLC 肿瘤内 DLL3 的表达可能存在显著的时间与空间异质性，单一 ADC 难以实现全克隆清除。
3. 竞争格局重塑： 2026 年，DLL3 的开发重心已转向 T 细胞衔接器 (TCE)（如 Tarlatamab）和 DLL3 CAR-T，利用免疫细胞的持续杀伤而非单一毒素释放来克服 SCLC 的复发。
4. 替代 ADC： 如 Ifinatamab Deruxtecan (I-DXd) 利用更温和且具有旁观者效应的 Topo-I 抑制剂，正在替代 Rova-T 的愿景。
关键相关概念
- 1. DLL3： Notch 配体家族成员，SCLC 神经内分泌表型的核心标志物。
- 2. PBD 毒素： 吡咯并苯二氮卓，极高毒性的 DNA 小沟结合剂。
- 3. Tarlatamab (AMG 757)： 2024-2025 年获批的 DLL3 靶向双抗，确立了 DLL3 轴心的成功转化。
- 4. Ifinatamab Deruxtecan： 针对 B7-H3 靶点但在 SCLC 中展现出优于 Rova-T 逻辑的 ADC。
- 5. ASCL1： 调控 DLL3 表达的上游先驱转录因子。
学术参考文献与权威点评
[1] Morgensztern D, et al. (2019/2025 Archive). Rovalpituzumab Tesirine in Third-Line or Later Small-Cell Lung Cancer: Results From the Phase II TRINITY Study. Journal of Clinical Oncology (JCO).
[学术点评]：详述了 Rova-T 在真实世界重度经治患者中的有限疗效及明显的毒性累积特征。
[2] Blackhall F, et al. (2021). Rovalpituzumab Tesirine vs Topotecan as Second-line Therapy in DLL3-High SCLC (TAHOE). The Journal of Thoracic Oncology.
[学术点评]：该 III 期试验的失败正式标志着第一代 DLL3 ADC 开发策略的终结。