Pharmacogenomics
Pharmacogenomics（PGx，药物基因组学）是药理学与 Genomics (基因组学) 的交叉学科，主要研究个体的基因遗传变异如何影响其对药物的反应。其核心理念是将药物治疗从传统的“试错法” (Trial and Error) 转变为“量体裁衣”的 Precision Medicine (精准医疗)。通过检测代谢酶（如 Cytochrome P450 家族）、转运体或药物受体的基因多态性，医生可以预测患者对特定药物的代谢速率（Pharmacokinetics）和敏感性（Pharmacodynamics），从而指导给药剂量、避免严重的 Adverse Drug Reaction (ADR，药物不良反应) 或无效治疗。
核心机制：你是哪种代谢者？
药物在体内的命运主要由肝脏中的代谢酶（特别是 Cytochrome P450 家族，如 CYP2D6, CYP2C19）决定。基因突变会导致酶活性改变，将人群分为四类代谢表型：
- Poor Metabolizers (PM, 慢代谢者)： 酶活性缺失。药物无法被清除，导致血药浓度过高，引发中毒；或者是前体药物（Prodrug）无法转化为活性形式，导致无效。
- Intermediate Metabolizers (IM, 中间代谢者)： 酶活性降低。
- Extensive/Normal Metabolizers (EM, 正常代谢者)： 酶活性正常。
- Ultra-rapid Metabolizers (UM, 超快代谢者)： 酶活性过高。药物被瞬间清除导致无效；或者是前体药物被瞬间大量激活，导致中毒。
临床应用：高风险基因对
目前，CPIC (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) 已发布了数十个基因-药物对的给药指南。以下是必须关注的经典案例：
| 药物 | 相关基因 | 临床后果与建议 |
|---|---|---|
| Clopidogrel (氯吡格雷) |
CYP2C19 | 机制： 前体药物，需 CYP2C19 激活。 风险： 慢代谢者 (PM) 无法生成活性药物，导致支架内血栓。 建议： 换用替格瑞洛 (Ticagrelor)。 |
| Codeine (可待因) |
CYP2D6 | 机制： 需代谢为吗啡起效。 风险： 超快代谢者 (UM) 会瞬间产生大量吗啡，导致呼吸抑制甚至死亡（儿童尤甚）。 建议： 禁用。 |
| Warfarin (华法林) |
CYP2C9 VKORC1 |
风险： 极窄治疗窗。特定基因型患者出血风险极高。 建议： 根据基因型调整初始剂量。 |
| Abacavir (阿巴卡韦) |
HLA-B*57:01 | 风险： 严重的免疫介导超敏反应 (SJS/TEN)。 建议： 强制筛查。阳性者绝对禁用。 |
| 5-FU / Capecitabine | DPYD | 风险： 酶缺乏导致化疗药物无法降解，引发致死性毒性。 建议： 治疗前检测，阳性者减量或换药。 |
特殊术语：星号等位基因
PGx 使用独特的“星号命名法” (Star Allele Nomenclature) 来描述单倍型：
● *1 (Star 1)： 通常代表野生型（Wild type），即功能正常的参考序列。
● *2, *3, *4...： 代表特定的变异单倍型。例如，CYP2C19*2 是常见的功能缺失 (Loss-of-function) 等位基因，而 CYP2C19*17 则是功能增强 (Gain-of-function) 等位基因。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Relling MV, Evans WE. (2015). Pharmacogenomics in the clinic. Nature.
[点评]：该领域的权威综述，详细阐述了药物基因组学从科学发现到临床实施的路径。
[2] Caudle KE, et al. (2017). Evidence and resources to implement pharmacogenetic knowledge for precision medicine. American Journal of Health-System Pharmacy.
[点评]：介绍了 CPIC 指南的制定过程以及 PharmGKB 数据库的使用，是实施 PGx 的操作手册。
[3] Pirmohamed M, et al. (2004). Adverse drug reactions as cause of admission to hospital. BMJ.
[点评]：经典研究，指出 6.5% 的住院由药物不良反应引起，强调了利用 PGx 预防 ADR 的公共卫生意义。