PTPRB
PTPRB（Protein Tyrosine Phosphatase Receptor Type B），在血管生物学领域常被称为 VE-PTP（Vascular Endothelial Protein Tyrosine Phosphatase）。这是一种主要在血管内皮细胞中特异性表达的受体型酪氨酸磷酸酶。PTPRB 是血管完整性的核心守护者，它通过去磷酸化内皮细胞表面的关键受体（如 TIE2 和 VEGFR2）以及黏附分子（如 VE-Cadherin），精细调控血管的通透性、稳定性和新生。在临床病理中，PTPRB 的功能缺失突变是血管肉瘤（Angiosarcoma）最常见的遗传驱动事件之一；而在眼科领域，通过小分子药物抑制 PTPRB 以激活 TIE2 信号，已成为治疗糖尿病性视网膜病变和黄斑水肿的前沿策略（旨在“加固”渗漏的血管）。
分子机制：血管受体的“调音师”
PTPRB (VE-PTP) 是一种III型受体酪氨酸磷酸酶，拥有巨大的胞外结构域（含多个纤连蛋白III型重复序列），通过与内皮细胞表面的受体物理结合来调节其活性。
- 调控 TIE2 信号（核心功能）：
PTPRB 与 TIE2（Tek）受体酪氨酸激酶形成复合物。
- 稳态维持： PTPRB 持续去磷酸化 TIE2，将其维持在低活性状态，防止其自发过度激活。
- 抑制机制： 当需要激活 TIE2 信号（如 Angiopoietin-1 结合）以稳定血管时，抑制 PTPRB 可以显著增强 TIE2 的磷酸化水平，从而收紧内皮细胞连接。 - 维持内皮连接 (VE-Cadherin)：
PTPRB 直接去磷酸化 VE-Cadherin（血管内皮钙黏蛋白）上的 Tyr658/685 位点。VE-Cadherin 的酪氨酸磷酸化通常会导致其内吞和降解，进而引起内皮连接松散和血管渗漏。因此，PTPRB 的作用是稳定血管屏障，防止水肿。 - 血管新生 (Angiogenesis)：
在血管新生过程中，PTPRB 还可以去磷酸化 VEGFR2，限制其活性。PTPRB 缺失会导致血管过度生长但形态异常（管腔扩大、缺乏分支），这解释了其在血管肉瘤中的致病机理。
临床景观：从眼底渗漏到血管恶性肿瘤
PTPRB 的临床意义呈现两极分化：在眼科疾病中，我们需要抑制它来“加固”血管；在肉瘤中，它的缺失却是致癌的元凶。
| 疾病类型 | 变异/操作 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 血管肉瘤 (Angiosarcoma) | 功能缺失突变 (LoF) | PTPRB 突变在约 25-40% 的血管肉瘤（尤其是继发性/辐射诱导性）中被发现，是该病最高频的突变基因之一。PTPRB 失活导致 TIE2 和 VEGFR2 的组成性激活，驱动内皮细胞恶性增殖。这提示 TIE2/VEGFR 抑制剂可能对这类患者有效。 |
| 糖尿病性视网膜病变 (DR) | 药物靶点 (抑制) | 在 DR 和糖尿病黄斑水肿 (DME) 中，高血糖导致微血管周细胞丢失和渗漏。通过药物抑制 PTPRB，可以激活 TIE2，模拟 Angiopoietin-1 的作用，恢复血管稳定性，减少渗漏。 |
| 青光眼 | 药物靶点 | TIE2 信号通路还调节 Schlemm 管（眼部房水流出通道）的完整性。抑制 PTPRB 可激活 Schlemm 管的 TIE2，增加房水外流，从而降低眼内压。 |
治疗策略：激活 TIE2 的“间接路线”
直接制造稳定的 Angiopoietin-1 蛋白药物非常困难，因此抑制其负调控因子 PTPRB 成为激活 TIE2 的巧妙策略。
- 小分子 VE-PTP 抑制剂：
Razuprotafib (AKB-9778)。
*机制：特异性结合并抑制 PTPRB 的催化活性，导致内源性 TIE2 磷酸化水平升高。
*应用：作为皮下注射制剂，用于治疗非增殖性糖尿病视网膜病变（NPDR）和开角型青光眼。临床试验显示其能显著降低眼压并改善视网膜血管状态。 - 血管正常化策略：
在实体瘤中，肿瘤血管通常杂乱且渗漏，阻碍化疗药和免疫细胞的浸润。抑制 PTPRB 可能有助于肿瘤血管正常化（Vessel Normalization），与免疫检查点抑制剂联用可能增强疗效。
关键关联概念
- TIE2 (TEK)： PTPRB 的核心调控对象，血管稳定受体。
- VE-PTP： PTPRB 的生物学通用名。
- 血管肉瘤： PTPRB 突变驱动的恶性肿瘤。
- Razuprotafib： 靶向 PTPRB 的首创药物。
- VE-Cadherin： 维持血管屏障的连接蛋白，受 PTPRB 保护。
学术参考文献与权威点评
[1] Fachinger G, et al. (1999). Functional link between the endothelial receptor tyrosine phosphatase VE-PTP and the adherens junction complex... The Journal of Cell Biology.
[学术点评]：发现之源。Vestweber 实验室首次鉴定出 VE-PTP (PTPRB) 并揭示其与 VE-Cadherin 的物理结合，确立了其在内皮连接调控中的地位。
[2] Behjati S, et al. (2014). Recurrent PTPRB and PLCG1 mutations in angiosarcoma. Nature Genetics.
[学术点评]：肿瘤基因组学。Sanger 研究所团队通过外显子测序，惊人地发现 PTPRB 截短突变是血管肉瘤的核心驱动事件，揭示了该肿瘤对血管生成信号通路的依赖。
[3] Shen, J., et al. (2014). Activate Tie2 to stabilize leakage in diabetic retinopathy... (AKB-9778 相关研究发表于 Journal of Clinical Investigation 等).
[学术点评]：转化医学。证明了通过小分子抑制 VE-PTP 可以激活 Tie2，从而在体内模型中显著减少视网膜血管渗漏，为 AKB-9778 的临床开发奠定了基础。
[4] Winderlich M, et al. (2009). VE-PTP controls blood vessel development by balancing Tie-2 activity. The Journal of Cell Biology.
[学术点评]：发育机制。揭示了 VE-PTP 在胚胎发育中对 Tie2 活性的精细调节作用，解释了为何 VE-PTP 缺失会导致血管重塑缺陷（管腔扩大）。
[5] Campochiaro, P.A., et al. (2016). Topical Razuprotafib (AKB-9778) in Diabetic Macular Edema/Retinopathy. Ophthalmology.
[学术点评]：临床试验。TIME-2 临床研究结果，验证了 PTPRB 抑制剂在糖尿病患者中的安全性及改善眼底病变的潜力。