PGR
PGR（Progesterone Receptor），编码孕激素受体（PR），是核受体超家族的一员（NR3C3）。作为一种配体激活的转录因子，PGR 在雌激素（Estrogen）的诱导下表达，并介导孕激素（Progesterone）的生理效应，对子宫内膜的分化、妊娠维持及乳腺发育至关重要。在临床肿瘤学中，PGR 具有不可替代的地位：它是乳腺癌病理诊断中必须检测的生物标志物之一。PR 的表达通常标志着雌激素受体（ER）信号通路的完整性，提示肿瘤细胞分化较好，且对内分泌治疗（如他莫昔芬、芳香化酶抑制剂）高度敏感。此外，PGR 的异构体（PR-A 与 PR-B）比例失调也与妇科肿瘤的发生发展密切相关。
分子机制：双启动子与异构体博弈
PGR 基因虽然是单拷贝，但通过不同的启动子（Promoter）和起始密码子，转录出两种功能截然不同的蛋白异构体：PR-A 和 PR-B。
- PR-B (全长型)： 是主要的转录激活因子。它含有 N 端独特的 AF3 转录激活结构域。PR-B 结合配体后，二聚化并结合 DNA 上的孕激素反应元件（PREs），强效启动下游基因转录。
- PR-A (截短型)： 缺失了 N 端的 AF3 区域。PR-A 通常充当 PR-B 和雌激素受体（ER）的显性负性抑制剂（Dominant-negative repressor）。在正常乳腺组织中，PR-A 和 PR-B 的比例通常维持在 1:1，这种平衡对于防止组织过度增生至关重要。
- ER 的靶基因： PGR 本身是 ER 的直接下游靶基因。雌激素通过 ER 激活 PGR 的转录。因此，肿瘤中 PR 的存在（PR+）是 ER 通路功能完整（Functional）的强有力证据，这也解释了为什么 PR+ 的乳腺癌对内分泌治疗反应更好。
临床景观：乳腺癌与子宫内膜癌
PR 的临床价值主要体现为预后评估和治疗反应预测的辅助指标，尤其是在乳腺癌的分子分型中。
| 疾病类型 | 变异/状态 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 乳腺癌 (BC) | IHC 阳性 (>1%) | PR 状态用于区分 Luminal A（ER+/PR高/HER2-）和 Luminal B（ER+/PR低/HER2-）亚型。PR > 20% 通常提示预后极好；而 PR 缺失（ER+/PR-）通常意味着生长因子通路（如 HER2, EGFR）过度激活，不仅预后稍差，且对单纯内分泌治疗的耐药风险增加。 |
| 子宫内膜癌 (EC) | 表达缺失 | 在子宫内膜样癌中，PR 表达通常保留，预后较好。但在高级别或去分化癌中，PR 表达往往丢失。对于保留生育要求的早期患者或晚期姑息治疗，PR 阳性是使用大剂量孕激素治疗的前提。 |
| 脑膜瘤 (Meningioma) | 高表达 | 超过 2/3 的脑膜瘤表达 PR（多于 ER）。虽然这提示激素依赖性，但抗孕激素治疗（如米非司酮）的临床试验结果喜忧参半。PR 表达缺失常与脑膜瘤级别升高（恶性转化）相关。 |
治疗策略：激动与拮抗
针对 PGR 的药理学干预取决于疾病背景：在子宫内膜癌中常需激活它以诱导分化，而在其他情境下可能需要拮抗。
- 孕激素激动剂 (Progestins)：
Megestrol acetate (甲地孕酮) 和 Medroxyprogesterone (甲羟孕酮)。
*应用：主要用于晚期或复发性子宫内膜癌的姑息治疗，以及年轻早期子宫内膜癌患者的保留生育功能治疗。其机制是逆转雌激素诱导的增殖，促进癌细胞向分泌期转化甚至凋亡。 - 选择性孕激素受体调节剂 (SPRMs)：
Mifepristone (米非司酮) 和 Ulipristal。
*应用：主要用于妇科良性疾病（如子宫肌瘤、子宫内膜异位症）。在肿瘤学中，米非司酮曾被探索用于治疗脑膜瘤和某些乳腺癌，但尚未成为标准疗法。 - 内分泌治疗预测：
在乳腺癌中，我们并不直接用药物“打”PR，而是利用 PR 的存在作为使用 SERMs (他莫昔芬) 或 AIs (芳香化酶抑制剂) 的信心指标。ER+/PR+ 患者获益最大。
关键关联概念
- Luminal A/B： 乳腺癌分子分型的核心，PR 高低是关键分水岭。
- ER (ESR1)： PGR 的上游调控者，两者通常作为“伴侣”标志物。
- PR-A / PR-B： 功能不同的两种异构体，比例失调与致癌有关。
- 核受体： PGR 所属的蛋白家族。
学术参考文献与权威点评
[1] Horwitz KB, McGuire WL, et al. (1975). Predicting response to endocrine therapy in human breast cancer: a hypothesis. Science.
[学术点评]：历史性文献。首次提出并证实 PR 的表达依赖于功能性 ER，因此 PR 是预测乳腺癌内分泌治疗反应的关键标志物，这一假说指导了此后 50 年的临床实践。
[2] Hammond MEH, et al. (2010). American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Guideline Recommendations for Immunohistochemical Testing of Estrogen and Progesterone Receptors in Breast Cancer. Journal of Clinical Oncology (JCO).
[学术点评]：临床指南。定义了 PR 检测的全球金标准（IHC 核染色 >1% 即为阳性），规范了病理诊断流程。
[3] Kastner P, et al. (1990). Two distinct estrogen-regulated promoters generate transcripts encoding the two functionally different human progesterone receptor forms A and B. EMBO Journal.
[学术点评]：机制解析。阐明了 PGR 基因通过双启动子机制产生 PR-A 和 PR-B 两种异构体的分子基础，为理解其组织特异性调控提供了依据。
[4] Prat A, et al. (2013). Prognostic Significance of Progesterone Receptor-Positive Tumor Cells Within Immunohistochemically Defined Luminal A Breast Cancer. Journal of Clinical Oncology (JCO).
[学术点评]：精细化分型。证明了即便在 Luminal A 型乳腺癌中，高水平 PR (>20%) 仍是独立于 ER 的良好预后因素，强调了 PR 定量评估的重要性。
[5] Kim JJ, et al. (2013). Progesterone Receptor Signaling in the Endometrium and Endometrial Cancer. Endocrine Reviews.
[学术点评]：综述文献。系统总结了 PR 在子宫内膜癌变过程中的作用，以及孕激素治疗耐药的潜在机制。