PDGFB
PDGFB（Platelet-Derived Growth Factor Subunit B），即血小板衍生生长因子 B 亚基，其原癌基因同源物被称为 c-sis。它编码的蛋白通常以二硫键连接的同源二聚体（PDGF-BB）形式存在，是间充质来源细胞（如成纤维细胞、平滑肌细胞、胶质细胞）最强效的促有丝分裂原之一。PDGFB 在血管发育中扮演着不可或缺的角色，主要由内皮细胞分泌，通过旁分泌机制招募表达 PDGFRβ 的周细胞 (Pericytes)，从而维持血管壁的稳定性。在病理学上，PDGFB 是著名的“致癌驱动因子”：其与 COL1A1 基因的染色体易位融合是隆突性皮肤纤维肉瘤 (DFSP) 的致病根源；而在胶质母细胞瘤 (GBM) 中，PDGFB 的自分泌环路则是肿瘤恶性增殖的核心引擎。针对 PDGFB/PDGFRβ 信号轴的靶向药物（如伊马替尼）已成为精准医疗的典范。
分子机制：血管招募与促癌循环
PDGFB 的功能高度依赖于其二聚体形式及其与特定受体的结合，它是连接血管内皮与间质细胞的关键信使。
- 配体-受体特异性： PDGFB 链通过二硫键形成同源二聚体 PDGF-BB。PDGF-BB 是唯一能结合所有三种 PDGFR 受体二聚体组合（αα, αβ, ββ）的通用配体，但其生理功能主要通过高亲和力结合 PDGFRβ (PDGFRB) 来实现。
- 内皮-周细胞旁分泌环 (Paracrine Loop)：
在血管生成过程中，尖端的内皮细胞分泌 PDGF-BB。这些 PDGF-BB 被保留在细胞外基质（ECM）中，形成浓度梯度，引导表达 PDGFRβ 的周细胞（或平滑肌细胞）向血管壁迁移、附着并增殖。这一过程对于微血管的成熟、渗漏性控制及血脑屏障的建立至关重要。 - 致癌信号转导：
当 PDGF-BB 结合受体后，诱导受体二聚化和自磷酸化，激活多个下游级联：
- PI3K/AKT： 抑制凋亡，促进细胞存活。
- RAS/MAPK： 驱动细胞周期进入 S 期，促进增殖。
- PLCγ/PKC： 调节钙离子流和细胞骨架，促进细胞迁移。
在肿瘤中，PDGFB 常通过自分泌（Autocrine，肿瘤细胞自产自销）或旁分泌（基质细胞分泌刺激肿瘤）方式持续激活这些通路。
临床景观：DFSP 的“阿喀琉斯之踵”
PDGFB 的异常激活机制在不同疾病中截然不同，从染色体易位到表达量失控。
| 疾病类型 | 变异/机制 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 隆突性皮肤纤维肉瘤 (DFSP) | COL1A1-PDGFB 融合 | >90% 的 DFSP 患者存在 t(17;22) 易位。强启动子 COL1A1 驱动 PDGFB 的组成性过表达，形成自分泌环路刺激肿瘤生长。这使得 DFSP 成为对 伊马替尼 极度敏感的肿瘤（即使是晚期）。 |
| 胶质母细胞瘤 (GBM) | 过表达 / 自分泌 | PDGFB 及其受体在 Proneural 型 GBM 中常共表达，形成自分泌环，维持胶质瘤干细胞特性。此外，PDGF-BB 还能招募周细胞，支持肿瘤血管生成。 |
| 法尔病 (Fahr's Disease) | LoF 突变 | PDGFB 基因的功能缺失突变导致原发性家族性脑钙化。由于周细胞无法正确覆盖血管，导致血脑屏障受损和基底节区钙盐沉积。 |
| 动脉粥样硬化 | 异常激活 | 受损内皮释放过量 PDGF-BB，刺激血管平滑肌细胞从中膜迁移至内膜并增殖，是斑块形成的关键步骤。 |
治疗策略：切断自分泌环路
针对 PDGFB 的治疗策略主要集中在阻断其受体 PDGFRβ 的激酶活性，从而切断致癌信号。
- 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)：
伊马替尼 (Imatinib)、舒尼替尼 (Sunitinib)。
*机制：竞争性结合 PDGFRβ 的 ATP 结合位点，阻断下游信号。
*应用：伊马替尼是不可切除或转移性 DFSP 的金标准一线疗法，客观缓解率极高。 - 抗血管生成联合治疗：
由于 PDGF-BB 招募周细胞会保护肿瘤血管免受 VEGF 抑制剂（如贝伐珠单抗）的影响，因此联合抑制 VEGF 和 PDGF 信号被认为能更彻底地破坏肿瘤血管网（“去周细胞化”策略）。 - 融合基因检测：
对于软组织肉瘤，FISH 或 NGS 检测 COL1A1-PDGFB 融合是诊断 DFSP 并指导伊马替尼用药的必要步骤。
关键关联概念
- PDGFRβ： PDGFB 的主要功能性受体。
- 周细胞 (Pericyte)： 受 PDGFB 招募，维持血管稳定的关键细胞。
- COL1A1： DFSP 中与 PDGFB 发生易位的基因伴侣。
- 伊马替尼： 靶向 PDGFB 驱动肿瘤的特效药。
- c-sis： PDGFB 的病毒同源原癌基因。
学术参考文献与权威点评
[1] Simon MP, et al. (1997). Deregulated expression of the platelet-derived growth factor B-chain gene through fusion with collagen type I alpha 1 gene... Nature Genetics.
[学术点评]：发现之源。首次解析了 DFSP 的分子机制，证明 COL1A1 启动子驱动了 PDGFB 的异常高表达，将这种皮肤肉瘤定义为“自分泌生长因子病”。
[2] Lindahl P, et al. (1997). Pericyte loss and microaneurysm formation in PDGF-B-deficient mice. Science.
[学术点评]：生理功能。Betsholtz 团队利用基因敲除小鼠证明，缺乏 PDGF-B 导致周细胞完全缺失，进而引发严重的毛细血管微动脉瘤和致死性出血，确立了 PDGFB-周细胞轴在血管生物学中的核心地位。
[3] McArthur GA, et al. (2014). Molecular and clinical analysis of locally advanced dermatofibrosarcoma protuberans treated with imatinib... Journal of Clinical Oncology.
[学术点评]：临床实证。B2225 试验的长期随访结果，证实伊马替尼治疗 DFSP 具有持久的疗效，且明确指出 COL1A1-PDGFB 融合是药物敏感的生物标志物。
[4] Keller, A., et al. (2013). Mutations in the gene encoding PDGF-B cause brain calcifications in humans and mice. Nature Genetics.
[学术点评]：遗传病新知。发现 PDGFB 突变是原发性家族性脑钙化（法尔病）的病因，连接了血脑屏障完整性与脑实质钙化。
[5] Andrae J, et al. (2008). Role of platelet-derived growth factors in physiology and medicine. Genes & Development.
[学术点评]：权威综述。全面总结了 PDGF 家族在发育、伤口愈合、纤维化疾病及癌症中的多重角色。