P40
p40（基因符号：IL12B）是免疫学中著名的“共享亚基”，它是细胞因子 IL-12 和 IL-23 共有的结构组分。作为一个 40 kDa 的糖蛋白，p40 就像一个通用的“分子适配器”：当它与 p35 亚基结合时形成 IL-12，驱动 Th1细胞 免疫；当它与 p19 亚基结合时则形成 IL-23，维持 Th17细胞 轴。这种独特的双重角色使得 p40 成为治疗银屑病、克罗恩病等自身免疫性疾病的重磅靶点。针对 p40 的单克隆抗体（如乌司奴单抗）能够通过“一石二鸟”的机制，同时切断 Th1 和 Th17 两条主要的炎症通路。此外，p40 还可以形成同源二聚体（p80），在某些情境下作为天然拮抗剂发挥调节作用。
分子机制：双重身份与信号锚点
p40 亚基不仅是结构的支撑者，更是信号特异性的第一道关卡。它的存在定义了免疫反应的类型：
- 结构基础： p40 具有类似免疫球蛋白（Ig-like）的 β-三明治结构，类似于细胞因子受体的胞外域。这种结构使其能够稳定地与具有螺旋束结构的 p35 或 p19 结合，形成有生物活性的异源二聚体。
- 受体锚定： p40 负责结合靶细胞表面的高亲和力受体链 IL-12Rβ1。
信号分流： 一旦 p40 锚定受体，另一侧的亚基（p35 或 p19）则分别招募 IL-12Rβ2 或 IL-23R，从而决定是激活 STAT4 (Th1) 还是 STAT3 (Th17)。 - 过量分泌与调节： 在炎症状态下，p40 的产量通常远高于 p35。过剩的 p40 可形成同源二聚体 (p40)2，即 p80。研究表明 p80 可竞争性结合 IL-12Rβ1，充当天然的 IL-12 拮抗剂。
p40 共享机制示意图
临床评价矩阵：靶向 p40 的双阻断策略
| 临床场景 | 分子逻辑 | 疗效与地位 |
|---|---|---|
| 银屑病 (Psoriasis) | 同时抑制 IL-12/Th1 和 IL-23/Th17 | 抗 p40 单抗（乌司奴单抗）是该领域的里程碑药物，证实了阻断 IL-12/23 轴比阻断 TNF-α 具有更好的皮损清除率。 |
| 克罗恩病 (CD) | 肠道炎症由 Th1/Th17 混合驱动 | p40 阻断剂是中重度 CD 的一线生物制剂，尤其适用于对 TNF 抑制剂失应答的患者。 |
| MSMD (遗传缺陷) | IL12B 基因功能丧失性突变 | p40 缺失导致患者无法产生 IFN-γ，从而对弱毒力分枝杆菌（如 BCG 疫苗）表现出极高的易感性。 |
诊疗前沿：特异性 vs 泛阻断
随着针对 IL-23 特异性亚基（p19）药物的问世，p40 靶向疗法面临新的审视：
- 安全性辩论： 长期阻断 p40 意味着同时也抑制了 IL-12 介导的抗肿瘤和抗胞内感染免疫。虽然临床数据显示乌司奴单抗安全性极佳，但在有恶性肿瘤风险的患者中，仅阻断 p19（保留 IL-12/p35 功能）可能在理论上更为安全。
- 新一代开发： 目前并未停止对 p40 的研究，新型口服小分子药物正在尝试阻断 p40 与受体的相互作用界面，以期实现非抗体类的免疫调节。
学术参考文献与权威点评
[1] Wolf SF, et al. (1991). Cloning of cDNA for natural killer cell stimulatory factor, a heterodimeric cytokine with multiple biologic activities. Journal of Immunology.
[发现之源]：首次克隆了 p40 基因，揭示了其与 p35 形成异源二聚体（IL-12）的结构基础，同时也注意到了 p40 基因与造血细胞因子受体的同源性。
[2] Oppmann B, et al. (2000). Novel p19 protein engages IL-12p40 to form a cytokine, IL-23, with biological activities similar as well as distinct from IL-12. Immunity.
[关键转折]：发现了 p40 的“第二伙伴” p19，从而定义了 IL-23。这一发现解释了为何 p40 敲除小鼠的表型比 p35 敲除小鼠更为严重，因为 p40 缺失同时消除了 Th1 和 Th17 反应。
[3] Leonardi CL, et al. (2008). Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis. The Lancet.
[临床实证]：PHOENIX 1 试验确立了靶向 p40 在自身免疫病治疗中的临床价值，开启了抗 IL-12/23 治疗的新时代。