Nadofaragene Firadenovec
纳度法拉基因（Nadofaragene Firadenovec），商品名为 Adstiladrin，是由 辉凌制药（Ferring Pharmaceuticals）开发的一种基于非复制型腺病毒载体的 基因疗法。该药物专门用于治疗对 卡介苗（BCG）无效、伴有或不伴有乳头状肿瘤的 原位癌（CIS）型 非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）成人患者。作为一种膀胱内灌注疗法，它通过向膀胱上皮细胞递送人 干扰素α-2b 基因，使其在局部高效表达干扰素蛋白，从而通过多重免疫机制诱导肿瘤细胞凋亡，为面临 全膀胱切除术 风险的患者提供了全新的保膀胱选择。
分子机制：局部生物工厂的构建
纳度法拉基因 采用了一种精巧的基因转导策略，旨在克服膀胱上皮的天然屏障并实现长效治疗：
- 载体转导与 Syn3 辅助：该制剂包含腺病毒载体及赋形剂 Syn3。由于膀胱内壁覆有坚韧的粘糖蛋白层，Syn3 作为一种表面活性剂能够暂时破坏这一屏障，显著增强病毒载体对膀胱上皮细胞的感染效率。
- 原位干扰素表达：进入细胞后，非复制型腺病毒释放人 干扰素α-2b 基因。上皮细胞利用自身的蛋白质合成机器，在膀胱局部持续分泌干扰素蛋白，使其局部浓度远高于全身给药所能达到的水平。
- 多重抗肿瘤应答：分泌的干扰素蛋白通过结合细胞表面的 IFNAR 受体，启动下游信号通路。这不仅能直接诱导肿瘤细胞 凋亡，还能激活 NK细胞 和 巨噬细胞，重塑肿瘤微环境的免疫活性，并抑制肿瘤 血管生成。
核心临床研究矩阵
| 评估指标 | 研究人群 (BCG 无效) | 关键数据表现 |
|---|---|---|
| 完全缓解率 (CR) | 伴有原位癌 (CIS) 的患者亚组。 | 3 个月时 CR 率达到 53.4%。 |
| 缓解持续性 | 获得 CR 的 CIS 患者。 | 12 个月时仍有 24.3% 的患者维持 CR 状态。 |
| 无复发生存率 | 仅有乳头状肿瘤 (Ta/T1) 患者。 | 3 个月时无复发率达 72.9%，12 个月时为 43.8%。 |
| 安全性特征 | 主要为膀胱排空感、尿急及疲劳等灌注相关反应，严重不良事件罕见。 |
诊疗策略：BCG 失败后的保膀胱路径
纳度法拉基因 的临床应用为高危 NMIBC 患者提供了一种推迟或避免 根治性膀胱切除术 的可能方案：
- 精准人群识别：该药专门针对对 卡介苗 治疗无效（BCG-unresponsive）的高危患者。在过去，此类患者往往面临切除整个膀胱的重大手术风险。
- 给药流程管理：临床采用每 3 个月一次的给药频率，这相较于传统每周给药的化疗或 BCG 方案，极大地改善了患者的 生活质量。给药前通常无需特殊预处理。
- 多维度随访监测：在治疗期间，需每 3 个月进行一次 膀胱镜检查、尿细胞学检查及影像学评估。若发现 向肌层浸润 转移或持续性 CIS，应及时讨论手术干预时机。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Boorjian SA, et al. (2021). Intravesical nadofaragene firadenovec gene therapy for BCG-unresponsive non-muscle-invasive bladder cancer: a multicentre, open-label, repeat-dose, phase 3 trial. The Lancet Oncology.
[权威点评]：该项里程碑式的三期研究证实了局部基因疗法在晚期膀胱癌中的显著疗效。
[2] Shore ND, et al. (2023). Efficacy and Safety of Nadofaragene Firadenovec in BCG-Unresponsive Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer. The Journal of Urology.[Academic Review]
[学术点评]：总结了该疗法在真实世界应用中的持久性表现及对保膀胱决策的深远影响。