NRT6003

NRT6003 是一种基于腺相关病毒（AAV）载体的创新型体内基因治疗药物，专门用于治疗由 ND1 基因突变引起的Leber遗传性视神经病变（LHON）。该药物采用重组 AAV2 载体，携带人源野生型 ND1 基因，通过玻璃体腔注射给药，旨在恢复视网膜神经节细胞（RGC）的线粒体生物能代谢。作为全球领先的针对 ND1 突变 LHON 的基因疗法，NRT6003 为面临失明风险的患者提供了修复受损视觉神经通路、挽救残余视力的精准医疗方案。

NRT6003

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AAV2-ND1 Vector Icon

rAAV2 基因疗法

主要靶基因	ND1 (G3460A)
载体类型	rAAV2 病毒载体
适应症	ND1 突变型 LHON
临床阶段	Phase I/II (IND Approved)
给药方式	玻璃体腔单次注射
开发公司	纽福斯 (Neurophth)

分子机制：异位表达与线粒体修复

NRT6003 的核心药理机制基于线粒体基因的“异位表达”策略，用以克服线粒体 DNA 难以直接编辑的瓶颈：

• 基因递送： 使用高度亲眼的 rAAV2 载体，通过玻璃体腔注射精准转染视网膜神经节细胞。
• 核定位表达： 载体所携带的 ND1 基因在细胞核中转录。通过添加特殊的线粒体导向序列（MTS），使细胞质中合成的 ND1 蛋白能够跨膜进入线粒体内部。
• 功能重构： 进入线粒体的野生型 ND1 蛋白参与呼吸链复合物I的组装，修复因 G3460A 突变引起的电子传递缺陷。
• 神经保护： 提升 ATP 产量，降低氧化应激和 ROS 积累，从而阻止 RGC 凋亡及视神经萎缩。

临床评价：研究图谱与效能分析

试验维度	关键证据与临床数据	应用评价标准
安全性记录	初步试验显示良好的耐受性，未观察到剂量限制性毒性（DLT）。	重点监控眼内炎症及免疫反应。
视力获益 (BCVA)	部分受试者在注药后观察到最佳矫正视力显著提升。	以 LogMAR 视力表评估提升幅度。
视野与结构	OCT 检查显示视网膜神经纤维层（RNFL）厚度维持稳定。	通过影像学评估 RGC 存活状态。

治疗策略：患者筛选与随访路径

• 分子确诊： 治疗前必须通过 线粒体DNA测序 确认存在 ND1 突变（特别是 G3460A 突变），这是 NRT6003 起效的前提。
• 治疗窗口期： 目前共识建议在视力下降的急性期或亚急性期进行干预，以最大程度保存存活的 视网膜神经节细胞。
• 术后随访： 注射后需长期监测眼压及抗 AAV 抗体滴度，评估基因表达的持久性与安全性。

关键相关概念

Leber遗传性视神经病变 (LHON)：母系遗传的致盲性视神经疾病。

NRV951 (NFS-01)：纽福斯开发的另一款针对 ND4 突变的基因治疗药物。

腺相关病毒 (AAV)：基因治疗中最常用的病毒载体，具有低免疫原性。

G3460A 突变：ND1 基因常见的致病突变，约占 LHON 病例的 10%-15%。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Li B, et al. (2021). Gene Therapy for Leber's Hereditary Optic Neuropathy: A Comprehensive Review. Molecular Therapy.
[学术点评]：该研究详述了 AAV 载体在眼科遗传病中的应用，为 NRT6003 的设计提供了理论骨架。

[2] Neurophth Press Release (2023/2024). IND approval for NRT6003 targeting ND1-LHON. Clinical Trials News.
[学术点评]：标志着中国首个针对 ND1 突变 LHON 的基因治疗药物正式进入临床评估阶段。

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