MKNK1
MKNK1（MAPK Interacting Serine/Threonine Kinase 1）是编码 Mnk1 激酶的基因，属于 CaMK 激酶家族。Mnk1 位于 RAS/MAPK 信号通路的末端，其最独特的生物学特征是作为 ERK 和 p38 MAPK 通路的共同下游底物，整合生长因子和应激信号。与“组成型活性”的姐妹激酶 Mnk2 (MKNK2) 不同，Mnk1 具有高度的诱导性（Inducibility）：在静息细胞中活性较低，但在受到刺激时迅速被磷酸化激活。Mnk1 的核心功能是结合支架蛋白 eIF4G 并磷酸化 eIF4E (Ser209)，从而特异性上调促癌基因（如 c-Myc）及促转移因子（如 Snail）的 mRNA 翻译效率。
分子机制：信号通路的汇聚点
Mnk1 的激活是一个精密调控的两步过程，确保了翻译起始仅在需要时被激活：
[Image:Mnk1_eIF4F_complex_assembly_diagram]
- 空间招募 (Docking)：
Mnk1 的 N 端含有一个保守的结合模体，能够特异性识别并结合翻译起始支架蛋白 eIF4G。eIF4G 同时也结合着 eIF4E。这种“搭桥”效应将 Mnk1 直接拉到了其底物 eIF4E 的邻近位置，使其能够高效磷酸化 eIF4E 的 Ser209 位点。阻断 Mnk1-eIF4G 的结合会完全消除 eIF4E 的磷酸化。 - 双重磷酸化 (Dual Activation)：
仅结合 eIF4G 是不够的。Mnk1 的激酶活性位点（T-loop）必须被上游激酶磷酸化才能打开。
• ERK1/2 通路： 响应生长因子（如 EGF），主要促进细胞增殖相关的翻译。
• p38 MAPK 通路： 响应细胞应激（如紫外线、化疗药物），调节应激反应蛋白的合成。
Mnk1 vs Mnk2：分工与协作
诱导型 vs 组成型
尽管 Mnk1 和 Mnk2 都能磷酸化 eIF4E，但其生理角色截然不同。Mnk2（特别是 Mnk2b）具有高基础活性，负责维持细胞稳态下的 eIF4E 磷酸化水平。相反，Mnk1 的基础活性极低，它是细胞应对急性刺激（如炎症、缺氧、药物冲击）时的“应急反应部队”。
| 特征 | Mnk1 | Mnk2 |
|---|---|---|
| 活性调控 | 高度诱导型 (Inducible) | 组成型活跃 (Constitutive) |
| MAPK结合 | 结合紧密，解离慢。 | 结合较弱 (特别是 Mnk2b)。 |
| 核心功能 | 细胞因子产生、肿瘤转移、耐药。 | 基础代谢、肿瘤生长。 |
肿瘤生物学：转移的推手
- 上皮-间质转化 (EMT)：
Mnk1 在促进肿瘤转移中扮演特定角色。它通过 eIF4E 磷酸化，特异性增加转录因子 Snail 和基质金属蛋白酶 MMP-3 的翻译。Snail 是 EMT 的关键诱导者，能下调 E-cadherin，使癌细胞获得迁移和侵袭能力。 - 炎症微环境：
Mnk1 对于 TNF-α 等促炎因子的生物合成至关重要。在肿瘤微环境中，Mnk1 的激活形成了一个“炎症-癌症”的正反馈回路，促进肿瘤进展和免疫抑制。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Waskiewicz AJ, et al. (1997). Mitogen-activated protein kinases activate the serine/threonine kinases Mnk1 and Mnk2. EMBO Journal.
[点评]：该领域的奠基之作，首次鉴定并克隆了 Mnk1/2，确立了它们作为 ERK 和 p38 下游 eIF4E 激酶的地位。
[2] Pyronnet S, et al. (1999). Human eukaryotic translation initiation factor 4G (eIF4G) recruits mnk1 to phosphorylate eIF4E. EMBO Journal.
[点评]：揭示了 Mnk1 功能的空间机制，证明 Mnk1 必须通过结合 eIF4G 支架才能接近并磷酸化 eIF4E。
[3] Robichaud N, et al. (2015). Translational control in the tumor microenvironment promotes lung metastasis: Phosphorylation of eIF4E in neutrophils. PNAS.
[点评]：证明了 Mnk1 介导的 eIF4E 磷酸化在乳腺癌肺转移中的关键作用，并揭示了其在肿瘤微环境（中性粒细胞）中的非细胞自主效应。