LEPR
LEPR（Leptin Receptor），即瘦素受体，也称为 OB-R 或 CD295。它是 瘦素 (Leptin) 发挥生物学功能的必需介质，属于 I型细胞因子受体 超家族成员。LEPR 广泛分布于中枢神经系统（特别是下丘脑的弓状核）和外周组织，是机体能量稳态的“总指挥”。当脂肪组织分泌的瘦素结合 LEPR 后，激活下游的 JAK2/STAT3 信号通路，向大脑传递“饱腹感”信号，从而抑制食欲并增加能量消耗。在临床医学中，LEPR 的纯合突变会导致极罕见但严重的单基因肥胖症（表现为早发性极度肥胖和贪食）；而普通肥胖人群中常见的“高瘦素血症”则通常归因于瘦素抵抗，即 LEPR 信号传导受阻。
分子机制：饱腹感信号的传递者
LEPR 是连接外周能量储备（脂肪组织）与中枢神经系统（大脑）的关键桥梁，其功能依赖于复杂的选择性剪接和信号转导。
- 亚型多样性： LEPR 基因通过选择性剪接产生至少 6 种同种型（Isoforms, a-f）。
- 长型受体 (Ob-Rb)： 唯一具有完整胞内结构域并能完全激活 JAK-STAT通路 的亚型，主要表达于下丘脑。
- 短型受体 (Ob-Ra/c/d)： 主要负责瘦素的转运（如跨越血脑屏障）或清除。
- 可溶性受体 (sOB-R/Ob-Re)： 缺乏跨膜域，在血液中作为瘦素的结合蛋白，调节游离瘦素的生物利用度。 - 核心信号通路 (JAK2/STAT3)：
瘦素结合导致 LEPR (Ob-Rb) 同源二聚化，激活与其偶联的 JAK2 激酶。JAK2 磷酸化 LEPR 胞内段的酪氨酸残基（如 Y1138），招募并磷酸化 STAT3。磷酸化的 STAT3 二聚体入核，促进厌食神经肽 POMC 的转录，同时抑制促食神经肽 NPY/AgRP 的表达，从而抑制食欲。 - 负反馈调节：
LEPR 信号通路会诱导 SOCS3 (Suppressor of Cytokine Signaling 3) 的表达。SOCS3 反过来结合 JAK2 或 LEPR，阻断信号传导。在肥胖状态下，下丘脑中 SOCS3 的持续高表达是导致瘦素抵抗的关键分子机制之一。
临床景观：单基因肥胖与广泛抵抗
LEPR 的功能异常涵盖了从极罕见的遗传病到全球流行的代谢综合征。
| 疾病状态 | 变异/机制 | 临床特征 |
|---|---|---|
| LEPR缺乏症 | 纯合/复合杂合突变 | 极罕见的常染色体隐性遗传病。患儿在出生后数月即表现出难以满足的食欲（贪食）和病态肥胖。伴随症状包括性腺功能减退（青春期延迟）、免疫功能受损（T细胞减少）和生长激素分泌异常。血清瘦素水平极高（因受体缺失导致无负反馈清除）。 |
| 普通肥胖 | 瘦素抵抗 | 绝大多数肥胖患者并非 LEPR 突变，而是表现为“高瘦素血症”。由于长期高脂饮食诱导的炎症、SOCS3 过表达或血脑屏障转运饱和，导致下丘脑对瘦素信号不敏感，无法抑制食欲，形成恶性循环。 |
| 多态性风险 (SNP) | Q223R, K109R, K656N | LEPR 基因的常见变异（如 Q223R）与普通人群的 BMI 增加、代谢综合征易感性及 2 型糖尿病风险存在微弱但显著的统计学关联。 |
治疗策略：越过受体，直击下游
针对 LEPR 通路异常的治疗，关键在于区分是“受体缺失”还是“受体抵抗”。
- MC4R 激动剂：
Setmelanotide (Imcivree)。
*机制：由于 LEPR 功能丧失导致下游 POMC/MSH 产生不足，直接使用 MC4R（黑素皮质素受体-4）激动剂可以绕过 LEPR 缺陷，激活下游厌食通路。
*应用：已获 FDA 批准用于治疗因 LEPR、POMC 或 PCSK1 基因缺陷引起的单基因肥胖。这是精准医学在肥胖治疗中的典范。 - 重组瘦素 (Metreleptin)：
*局限：仅对先天性瘦素缺乏症（LEP 基因突变）或脂肪萎缩有效。对于 LEPR 突变患者或普通肥胖患者（存在瘦素抵抗），补充外源性瘦素无效，因为受体本身无法传导信号或已被阻断。 - 瘦素增敏剂：
研发中的小分子（如 PTP1B 抑制剂、Celastrol），旨在克服 ER 应激或抑制 SOCS3，恢复下丘脑对内源性瘦素的敏感性，用于治疗普通肥胖。
关键关联概念
- 瘦素 (Leptin)： LEPR 的唯一配体，脂肪细胞分泌的“饱腹激素”。
- JAK2/STAT3： LEPR 激活的主要胞内信号级联。
- SOCS3： 导致瘦素抵抗的内源性抑制因子。
- Setmelanotide： 治疗 LEPR 缺陷肥胖的特效药。
- 下丘脑： LEPR 发挥食欲调节功能的核心脑区。
学术参考文献与权威点评
[1] Tartaglia LA, et al. (1995). Identification and expression cloning of a leptin receptor, OB-R. Cell.
[学术点评]：发现之源。Millennium 制药团队首次克隆了瘦素受体，并确定其与 gp130 信号转导链的同源性，解开了肥胖小鼠 (db/db) 的遗传谜题。
[2] Clément K, et al. (1998). A mutation in the human leptin receptor gene causes obesity and pituitary dysfunction. Nature.
[学术点评]：临床突破。首次报道了人类 LEPR 基因突变病例，证实了瘦素-受体轴在人类能量平衡和神经内分泌调节中的保守性和关键作用。
[3] Farooqi IS, et al. (2007). Clinical and molecular genetic spectrum of congenital deficiency of the leptin receptor. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：临床表型。Stephen O'Rahilly 团队详细描述了 LEPR 缺陷患者的临床特征，指出除了肥胖，免疫功能障碍和性腺发育不良也是其核心表型。
[4] Clément K, et al. (2020). MC4R agonism in individuals with POMC or LEPR deficiency. (相关研究见 Lancet Diabetes & Endocrinology).
[学术点评]：治疗里程碑。证明了 MC4R 激动剂 Setmelanotide 能显著减轻 LEPR 缺陷患者的体重和饥饿感，标志着肥胖治疗进入靶向基因通路的新时代。
[5] Myers MG Jr, et al. (2008). Mechanisms of leptin action and leptin resistance. Annual Review of Physiology.
[学术点评]：综述。全面解析了 LEPR 的信号转导网络及 SOCS3、PTP1B 在瘦素抵抗中的作用机制。