LAG3
LAG3（Lymphocyte Activation Gene 3），即淋巴细胞活化基因3，也被称为 CD223。它是免疫球蛋白超家族（IgSF）的一员，与其结构同源物 CD4 紧密相关，但发挥相反的生理功能。LAG3 是一种关键的免疫检查点受体，主要表达于活化的 T细胞、NK细胞 和浆细胞样树突状细胞表面。它通过与 MHC-II类分子 以及新兴配体 FGL1（纤维介素蛋白样蛋白1）结合，传递抑制性信号，从而下调 T 细胞的增殖、活化和细胞因子的分泌，维持免疫稳态。在肿瘤微环境中，LAG3 常与 PD-1 协同表达于耗竭T细胞（Exhausted T cells）表面，导致严重的免疫抑制。LAG3 抗体（如 Relatlimab）已成为继 CTLA-4 和 PD-1 之后，第三类获批上市的癌症免疫治疗药物。
分子机制：多配体抑制与协同耗竭
LAG3 并不像 PD-1 那样拥有经典的 ITIM 抑制基序，而是通过独特的胞内结构域和多种配体互作来发挥功能。
- 结构特点与 KIEELE 基序： LAG3 由 4 个细胞外 Ig 样结构域（D1-D4）组成，这与 CD4 非常相似，但在膜近端区域有一个独特的连接肽。其胞内段虽短，但包含一个独特的、在进化上高度保守的 "KIEELE" 基序。该基序对于 LAG3 下调 T 细胞功能至关重要，尽管其具体的下游信号分子（可能涉及 pH 调节或 PKC 信号）尚未完全阐明。
- MHC-II 竞争抑制： LAG3 能与 MHC-II类分子 结合，且亲和力显著高于 CD4。通过竞争性结合 MHC-II，LAG3 可以在物理上阻断 CD4 与 MHC-II 的相互作用，从而破坏 TCR 复合物的稳定性，削弱“信号 1”的传递。
- FGL1 的发现： 近期研究确认了肝脏分泌蛋白 FGL1 (Fibrinogen-like protein 1) 是 LAG3 的另一个主要功能性配体。FGL1 与 LAG3 的结合独立于 MHC-II，且这种相互作用是 LAG3 介导 T 细胞抑制的主要原因之一。阻断 FGL1-LAG3 轴可恢复 T 细胞活性。
- 与 PD-1 的协同： LAG3 和 PD-1 经常在慢性感染或肿瘤中的 CD8+ T 细胞上共表达。它们通过不同的信号通路发挥作用，具有显著的协同效应。同时阻断这两个通路比单独阻断任何一个都能更有效地逆转 T细胞耗竭。
临床景观：黑色素瘤的第三次革命
LAG3 已从一个基础免疫学概念成功转化为临床获批的疗法，特别是在 PD-1 耐药或联合治疗领域。
| 应用场景 | 生物标志物/状态 | 临床进展 |
|---|---|---|
| 黑色素瘤 | 一线治疗 (联合) | Relatlimab (抗 LAG3) 联合 Nivolumab (抗 PD-1) 的固定剂量复方制剂（商品名 Opdualag）已被 FDA 批准用于不可切除或转移性黑色素瘤的一线治疗。RELATIVITY-047 研究显示，该组合的无进展生存期（PFS）显著优于 Nivolumab 单药，确立了 LAG3 作为第三个经临床验证的检查点靶点。 |
| PD-1耐药肿瘤 | LAG3+ TILs | 在对 PD-1/PD-L1 抑制剂产生耐药的患者中，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）常表现为 LAG3 上调。双重阻断有望克服这种获得性耐药。目前在 结直肠癌 (MSS)、肺癌 等多个癌种中进行试验。 |
| 自身免疫性疾病 | 功能缺失 | LAG3 也是 Treg 功能的重要调节分子。利用 LAG3 激动剂抗体（Agonist）或重组蛋白来增强 Treg 功能、抑制过度活跃的 T 细胞，是治疗自身免疫病（如炎症性肠病）的潜在策略。 |
治疗策略：双免疫联合阻断
LAG3 药物开发的成功主要依赖于“联合用药”策略，而非单药打斗。
- 单克隆抗体：
Relatlimab (BMS-986016)：首个获批的人源化 IgG4 抗 LAG3 抗体。它阻断 LAG3 与 MHC-II 的结合，恢复 T 细胞效应功能。
其他在研抗体：Favezelimab (MK-4280)、Ianylumab 等。 - 双特异性抗体 (BsAbs)：
开发同时靶向 PD-1 和 LAG3 的双抗（如 Tebotelimab），旨在通过单一分子同时阻断两条通路，提高亲和力和组织渗透性，简化治疗方案。 - 可溶性 LAG3 蛋白：
Eftilagimod alpha (IMP321)：这是一种可溶性的 LAG3-Ig 融合蛋白。它的作用机制不同，它作为 MHC-II 的激动剂，激活 抗原提呈细胞 (APC)，从而增强后续的 T 细胞启动，起到免疫佐剂的作用。
关键关联概念
- 免疫检查点： LAG3 是继 CTLA-4 和 PD-1 后的新一代成员。
- T细胞耗竭： LAG3 是耗竭 T 细胞（Tex）的核心表面标志物之一。
- MHC-II类分子： LAG3 的经典配体，两者互作抑制 T 细胞。
- FGL1： LAG3 的主要功能性配体，肝脏来源。
- Relatlimab： 首个上市的 LAG3 阻断抗体。
- Opdualag： Nivolumab + Relatlimab 的固定复方制剂。
学术参考文献与权威点评
[1] Triebel F, et al. (1990). LAG-3, a novel lymphocyte activation gene closely related to CD4. Journal of Experimental Medicine.
[学术点评]：发现之源。Frédéric Triebel（LAG3 之父）首次克隆并描述了 LAG3 基因，指出了它与 CD4 的结构同源性，开启了该领域的研究。
[2] Workman CJ, et al. (2002). Phenotypic analysis of the murine CD4-related glycoprotein, CD223 (LAG-3). European Journal of Immunology.
[学术点评]：功能验证。证实了 LAG3 在活化 T 细胞上的负调控作用，并发现 LAG3 敲除小鼠虽然健康，但在抗原刺激下 T 细胞扩增失控。
[3] Wang J, et al. (2019). Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3. Cell.
[学术点评]：重大突破。陈列平教授团队发现了 FGL1 是 LAG3 的主要功能配体，打破了长期以来认为 MHC-II 是唯一配体的认知，解释了为何 LAG3 在 MHC-II 低表达肿瘤中仍发挥作用。
[4] Tawbi HA, et al. (2022). Relatlimab and Nivolumab versus Nivolumab in Untreated Advanced Melanoma. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：临床里程碑。RELATIVITY-047 III 期临床试验结果发表，证明双免疫联合疗法优于单药 PD-1，直接促成了 FDA 对 Opdualag 的批准，确立了 LAG3 在免疫肿瘤学中的地位。
[5] Andrews LP, et al. (2017). LAG3 (CD223) as a cancer target. Immunological Reviews.
[学术点评]：权威综述。全面总结了 LAG3 的分子结构、信号机制、与其他检查点的协同作用以及当时的药物开发全景。