IGF2
IGF2（Insulin-like Growth Factor 2），编码胰岛素样生长因子 2，是一种在胚胎发育和生长调控中起决定性作用的肽类激素。IGF2 是表观遗传学中基因印记 (Genomic Imprinting) 现象的经典模型：在正常组织中，它主要表现为父系表达（即只有来自父亲的等位基因转录），而母系等位基因通常处于沉默状态。IGF2 通过结合 IGF1R 和胰岛素受体亚型 A (IR-A) 促进细胞增殖和生存。在临床医学中，IGF2 的印记丢失（Loss of Imprinting, LOI）导致其双等位基因过表达，是儿童过度生长疾病——贝克威思-威德曼综合征 (BWS) 以及肾母细胞瘤 (Wilms Tumor) 的核心驱动机制。此外，某些肿瘤分泌的高分子量 IGF2（Big IGF2）是引起副肿瘤性低血糖（Doege-Potter 综合征）的元凶。
分子机制：父系的馈赠与复杂的受体网
IGF2 的功能调控涉及精密的表观遗传机制和复杂的受体相互作用网络。
- H19/IGF2 印记控制： IGF2 与非编码 RNA 基因 H19 共享增强子。
- 母系染色体： 印记控制区（ICR）未甲基化，结合绝缘子蛋白 CTCF。CTCF 阻断了下游增强子对 IGF2 的激活，转而激活 H19。结果：IGF2 沉默，H19 表达。
- 父系染色体： ICR 高甲基化，阻止 CTCF 结合。增强子得以越过 H19 直接激活 IGF2。结果：IGF2 表达，H19 沉默。 - 信号转导受体 (IGF1R/IR-A)： IGF2 是 IGF1R（IGF1 受体）的高亲和力配体，激活 PI3K/AKT 和 MAPK 通路，促进有丝分裂。此外，在胎儿期和癌症中，IGF2 还能结合胰岛素受体 A 型 (IR-A)，这是一种高亲和力的致癌受体异构体，介导强效的增殖信号。
- 清道夫受体 (IGF2R)： IGF2R（又称甘露糖-6-磷酸受体）与 IGF2 结合后，并不传递生长信号，而是将 IGF2 内吞并送入溶酶体降解。因此，IGF2R 实际上是一个抑癌基因，负责清除过量的 IGF2。
临床景观：生长失调与副肿瘤综合征
IGF2 的表达剂量对发育至关重要，过多导致过度生长和肿瘤，过少导致生长迟缓。
| 疾病类型 | 变异/机制 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 贝克威思-威德曼综合征 (BWS) | 印记丢失 (LOI) / UPD | 表现为巨舌、内脏肿大、脐膨出和半身肥大。最常见的机制是 11p15 区域的父系单亲二倍体 (UPD) 或 H19/IGF2 ICR1 的高甲基化，导致 IGF2 双倍表达。患者发生肾母细胞瘤和肝母细胞瘤的风险极高。 |
| 席尔瓦-拉塞尔综合征 (SRS) | H19/IGF2 低甲基化 | 与 BWS 相反。11p15 ICR1 的低甲基化导致双等位基因 H19 表达和双等位基因 IGF2 沉默。表现为严重的宫内和出生后生长迟缓，呈现典型的“倒三角脸”。 |
| Doege-Potter 综合征 | "Big IGF2" 分泌 | 一种罕见的副肿瘤综合征。巨大的孤立性纤维瘤 (SFT) 或间皮瘤分泌未完全加工的高分子量 IGF2 (Big IGF2)。这种 IGF2 能激活胰岛素受体，导致严重的、难治性的低血糖。 |
| 结直肠癌 | 印记丢失 (LOI) | IGF2 的印记丢失是结直肠癌发生中最早期的事件之一，见于约 30-40% 的患者，导致粘膜细胞增殖增加。 |
治疗策略：调节生长信号
针对 IGF2 异常的治疗取决于其是导致了肿瘤生长还是代谢紊乱。
- IGF1R / IGF2 中和抗体：
Xentuzumab (双特异性抗体) 或 Ganitumab。
*机制：直接中和 IGF1/IGF2 配体或阻断受体。虽然早期 IGF1R 抑制剂在广谱抗癌中受挫，但在 IGF2 驱动的特定肿瘤（如特定亚型的肉瘤或肝癌）中仍有探索价值。 - Doege-Potter 综合征管理：
核心治疗是手术切除肿瘤，通常能立即纠正低血糖。在无法手术时，使用糖皮质激素（促进糖异生）或重组生长激素（通过增加 IGFBP3 来结合并中和 Big IGF2）进行姑息治疗。 - 表观遗传监测：
对于 BWS 患儿，定期的腹部超声和甲胎蛋白（AFP）筛查至关重要，以便早期发现由 IGF2 过表达驱动的肾母细胞瘤或肝母细胞瘤。
关键关联概念
- 基因印记 (Imprinting)： IGF2 是理解这一现象的教科书级案例。
- H19： IGF2 的“阴阳”伙伴，其非编码 RNA 表达与 IGF2 互斥。
- CTCF： 控制 H19/IGF2 表达切换的绝缘子蛋白。
- Big IGF2： 前体 IGF2，导致非胰岛细胞肿瘤性低血糖（NICTH）的因子。
学术参考文献与权威点评
[1] DeChiara TM, et al. (1991). Parental imprinting of the mouse insulin-like growth factor II gene. Cell.
[学术点评]：基石研究。通过基因敲除小鼠模型，首次明确证实了 IGF2 是父系表达的印记基因，且其缺失导致严重的胎儿生长迟缓，建立了印记基因与生长发育的因果关系。
[2] Ogawa O, et al. (1993). Relaxation of insulin-like growth factor II gene imprinting responsible for Wilms' tumour. Nature.
[学术点评]：临床转化。首次报道了印记丢失（LOI）现象，发现肾母细胞瘤中 IGF2 的双等位基因表达，揭示了表观遗传改变在肿瘤发生中的直接驱动作用。
[3] Bell GI, et al. (1984). Sequence of the human insulin-like growth factor II gene. Nature.
[学术点评]：序列发现。确定了人类 IGF2 基因的结构和序列，揭示了其与胰岛素的高度同源性。
[4] Brouwer-Visser J, et al. (2002). Tumor-derived IGF2 and Big-IGF2 in patients with non-islet cell tumor hypoglycemia. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.
[学术点评]：病理生理机制。阐明了 Doege-Potter 综合征中低血糖的原因是肿瘤产生的“Big IGF2”具有胰岛素样活性，且不被正常的 IGF 结合蛋白完全中和。
[5] Livingstone C. (2013). IGF2 and cancer. Endocrine-Related Cancer.
[学术点评]：综述文献。系统总结了 IGF2 在癌症生物学中的多重角色，包括其作为自分泌生长因子、抗凋亡因子以及血管生成促进剂的作用。