I相代谢
I 相代谢（Phase I Metabolism），又称官能团化反应（Functionalization Reaction），是药物生物转化的第一阶段。在此过程中，药物分子在酶（主要是CYP450）的催化下，通过氧化、还原或水解反应，引入或暴露出极性官能团（如 -OH, -NH2, -COOH）。这一过程的主要目的是增加药物的水溶性，便于肾脏排泄，或为随后的II相代谢（结合反应）提供“挂钩”位点。虽然 I 相代谢通常使药物失活，但对于某些前体药物（Prodrugs），这一步却是使其获得药理活性的关键激活过程。
三大反应机制
I 相代谢的本质是在脂溶性药物分子上“安装”或“暴露”一个极性手柄。
- 1. 氧化反应 (Oxidation)：
最常见（占 90% 以上）。主要由 CYP450 单加氧酶系催化。
• 例子： 苯妥英的羟基化、咖啡因的去甲基化。 - 2. 水解反应 (Hydrolysis)：
主要针对酯类和酰胺类药物，由酯酶（Esterases）或酰胺酶催化。
• 例子： 阿司匹林（乙酰水杨酸）水解为水杨酸；普鲁卡因的水解。 - 3. 还原反应 (Reduction)：
较少见，通常发生在缺氧条件下或由肠道菌群介导。
• 例子： 氯霉素的硝基还原。
临床双刃剑：激活与毒化
不只是排泄：药物活性的开关
虽然 I 相代谢的初衷是解毒（便于排泄），但在临床药理中，它常常是将无活性的前药转化为有活性药物的关键步骤，也偶尔会制造麻烦（生成毒性产物）。
| 结果类型 | 机制说明 | 经典案例 |
|---|---|---|
| 药物失活 (Inactivation) |
活性药物 -> 无活性代谢物 (最常见情况) |
利多卡因经肝脏首过效应被迅速代谢，导致口服生物利用度极低。 |
| 前药激活 (Bioactivation) |
无活性母体 -> 活性药物 | • 氯吡格雷：需 CYP2C19 转化为活性硫醇。 • 可待因：需 CYP2D6 转化为吗啡。 |
| 毒性生成 (Toxification) |
安全药物 -> 毒性中间体 | 对乙酰氨基酚：经 CYP2E1 代谢生成毒性 NAPQI，若谷胱甘肽耗尽可致肝坏死。 |
与 II 相代谢的区别
理解 I 相与 II 相的区别是掌握药物代谢动力学的关键。
- I 相（准备阶段）： 只是对分子进行微小的修饰（引入官能团），极性增加幅度较小。产物可能仍有活性。
- II 相（结合阶段）： 将一个巨大的内源性分子（如葡萄糖醛酸、谷胱甘肽）“结合”到 I 相产物上。极性大幅增加，通常导致药物完全失活并迅速排泄。
学术参考文献与权威点评
[1] Goodman & Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics. 13th Edition. McGraw-Hill Education. 2017.
[药理圣经]：系统阐述了药物生物转化的两相理论，详细列举了 CYP450 在 I 相反应中的催化循环机制。
[2] Guengerich FP. (2001). Common and uncommon cytochrome P450 reactions related to metabolism and chemical toxicity. Chemical Research in Toxicology.
[毒理机制]：深入分析了 I 相代谢如何将化学惰性的分子转化为具有亲电性的反应性中间体，从而导致细胞毒性或致癌性。
[3] FDA Guidance for Industry. In Vitro Drug Interaction Studies - Cytochrome P450 Enzyme- and Transporter-Mediated Drug Interactions. FDA.
[研发指南]：规定了新药研发中必须鉴定的主要 I 相代谢酶（CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A）。