GH55
GH55是一种由勤浩医药（Genhouse Bio）自主研发的新型、高效、高选择性口服小分子ERK1/2（细胞外信号调节激酶）抑制剂。作为RAS/RAF/MEK/ERK信号通路的终末关键激酶抑制剂，GH55通过独特的双重抑制机制，不仅能抑制ERK1/2的催化活性，还能阻断其被上游MEK磷酸化激活。该药物旨在治疗携带MAPK信号通路突变（如KRAS、NRAS、BRAF突变）的晚期实体瘤，特别是为解决临床上由RAF或MEK抑制剂引发的反馈性激活及获得性耐药提供了创新方案。
分子机制：双重拦截ERK信号传导
GH55通过一种差异化的药理学设计，实现了对MAPK通路的“垂直封锁”：
- 催化活性抑制：GH55直接结合在ERK1/2激酶的活性位点，阻断其对下游底物（如RSK、Elk-1、c-Fos等）的磷酸化作用，从而抑制细胞增殖基因的转录。
- 磷酸化激活阻断：通过特定的变构或结合构象，GH55能够干扰上游MEK对ERK的物理接触，防止ERK在活化环处被磷酸化，从而将ERK维持在非活化状态。
- 克服负反馈代偿：在携带RAF/MEK抑制剂耐药突变的肿瘤中，ERK常作为代偿激活的交汇点。GH55作为通路的终末节点抑制剂，能有效拦截所有上游信号导致的ERK异常活化。
临床评价矩阵：GH55 治疗潜力
| 目标适应症 | 分子特征背景 | 临床研究现状 |
|---|---|---|
| 结直肠癌/肺癌 | KRAS / NRAS 突变 | 正在进行 I/II期 剂量递增与扩展研究，观察其单一用药及联用效能。 |
| 黑色素瘤 | BRAF V600 突变且经治失败 | 旨在克服第一代 BRAFi 或 MEKi 导致的获得性耐药。 |
| 晚期实体瘤 | MAPK通路其他激活变异 | 评估 GH55 在多瘤种中的安全性、耐受性及 PK/PD 谱。 |
诊疗策略：精准分层与毒性闭环
GH55的临床应用侧重于通路全阻断及安全性平衡：
- 伴随诊断：患者筛选需基于NGS检测。识别RAS/RAF突变状态是判断其是否为GH55优势人群的前提。
- 垂直联合用药：探索GH55联合SHP2抑制剂或KRAS G12C抑制剂的潜力。通过对通路上下游的同步打击，最大限度降低肿瘤发生克隆演化的概率。
- 不良反应监控：需重点关注MAPK通路抑制剂共有的皮疹、胃肠道毒性及磷酸激酶（CK）升高。临床推荐采用阶梯式剂量管理。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Genhouse Bio. (2022). CDE accepts the IND application of Genhouse's ERK1/2 inhibitor GH55. Official Press Release.[Academic Review]
[核心价值]：披露了GH55具有优异的代谢性质和极大的安全窗，是一个极具潜力的小分子药物。
[2] ClinicalTrials.gov. (2024). A Study on the Safety and Efficacy of GH55 in Patients with MAPK Mutant Advanced Solid Tumors (NCT06310382). NIH Clinical Trials.
[数据支撑]：正在进行的跨多中心临床试验将为GH55在MAPK变异患者中的临床获益提供决定性证据。