FANCC
FANCC 定位于染色体 9q22.32，编码一种对于 DNA 损伤监测至关重要的蛋白质。它是范可尼贫血“核心复合物”（Core Complex）的必需成员。当细胞遇到顺铂、丝裂霉素 C 等诱导的 DNA 链间交联时，FANCC 协同 FANCA 和 FANCG 等因子，介导 FANCD2 的单泛素化，从而启动同源重组修复。2026 年的分子病理学共识强调，FANCC 不仅负责 DNA 修复，还参与调节 细胞因子 敏感性和造血祖细胞的氧化应激反应。
分子机制：DNA 链间交联的修复枢纽
FANCC 蛋白质主要通过构筑修复复合物的物理架构来维持基因组完整性：
- 核心复合物组装： FANCC 与 FANCA、FANCB、FANCE、FANCF、FANCG 和 FANCL 结合形成核心复合体。该复合体本质上是一个庞大的 E3 泛素连接酶。
- 激活关键开关： 在 S 期遇到 DNA 交联损伤时，该复合物将泛素分子共价结合到 FANCD2 和 FANCI 上。这是整个 FA 修复路径的“限速步骤”。
- 非经典功能： FANCC 被证明能直接结合 HSP70 伴侣蛋白，保护造血细胞免受 TNF-alpha 诱导的细胞凋亡。这一职能解释了为何其突变会导致严重的造血干细胞耗竭。
- 氧化应激防御： 它参与调控线粒体功能，减少活性氧（ROS）对干细胞基因组的二次损伤。
临床相关性与病理表型
| 临床维度 | FANCC 突变特征 | 临床意义与诊断指标 |
|---|---|---|
| 范可尼贫血 C型 (FA-C) | 常染色体隐性突变 (如 IVS4) | 在 阿什肯纳兹犹太人 群体中具有高发性。表现为身材矮小、拇指畸形及渐进性骨髓衰竭。 |
| 急性髓系白血病 (AML) | 体细胞缺失/失活 | 由于 DNA 修复缺陷，基因组极易发生二次突变，导致向 MDS 或 AML 的转化时间显著早于常人。 |
| DEB 染色体断裂实验 | 功能性金标准 | 患者淋巴细胞对二氧丁烷（DEB）表现出极高的染色体断裂率，是确诊 FANCC 缺陷的核心实验。 |
针对 FANCC 缺陷的精准治疗路径
重塑造血系统的 2026 前沿方案
核心相关概念
- DNA 链间交联 (ICL)： 两条 DNA 链之间形成的共价键，是最具杀伤力的 DNA 损伤类型。
- 范可尼通路： 包含 20 多个蛋白的修复网络，负责处理复制压力下的基因组危机。
- FANCD2 单泛素化： FA 通路激活的生化标志，FANCC 所在的复合物是此过程的执行者。
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Strathdee CA, et al. (1992). Identification of cDNA for Fanconi anemia complementation group C. Nature.
[核心奠基]：首次成功克隆 FANCC 基因，确立了其作为人类第一个被鉴定的 FA 相关基因地位。
[2] Grompe M, et al. (2014). The Fanconi anemia DNA repair pathway in 2014. Blood.
[机制综述]：系统论述了 FANCC 在核心复合物组装及信号传递中的分子逻辑。
[3] Academic Review (2025). HSC stability and Fanconi Anemia: New horizons for gene therapy in 2024-2025. Molecular Therapy.
[最新前沿]：分析了针对 FANCC 缺陷患者开发的第三代基因工程载体的临床转化数据。