ERCC5
ERCC5（官方符号 ERCC5，常用名 XPG）定位于染色体 13q33.1，编码一种 1186 个氨基酸组成的巨大核酸酶。它是 FEN1 家族的成员，专门识别并切割 DNA 的泡状结构（Bubble structure）。除了在 NER 路径 中执行损伤切割外，ERCC5 还参与 基本切除修复 (BER) 以及调控 RNA 聚合酶 II 的转录活性。其基因功能的完全丧失不仅诱发严重的皮肤光敏性，还可能合并 Cockayne 综合征 的神经发育特征，反映了该蛋白在修复与转录间的双重枢纽作用。
分子机制：DNA 切除修复的协调与执行
ERCC5 的生物学活性具有高度的结构特异性，其在 NER 路径中的动作链条如下：
- 损伤识别与组装： 当 TFIIH 复合体 识别到 DNA 扭曲后，ERCC5 被招募至损伤位点。此时，它不立即进行切割，而是作为支架稳定修复泡，并招募 5' 端切割蛋白 ERCC1-XPF。
- 精确 3' 端切割： 在修复泡完全打开后，ERCC5 识别单链-双链交界处，并在损伤点上游（3' 端）切开磷酸二酯键。这个动作与 5' 端的切割共同释放出一段约 24-32 个核苷酸的损伤片段。
- 转录耦合修复 (TCR)： 在转录过程中，若 RNA 聚合酶被损伤卡住，ERCC5 参与快速清除障碍。研究表明，ERCC5 的某些突变会破坏其与转录因子的交互，导致严重的系统性衰老表型。
- 底物选择： 除了紫外线损伤，ERCC5 还协助修复由氧化应激产生的 8-氧鸟嘌呤，维护线粒体基因组的稳定性。
临床相关性与遗传综合征
| 疾病名称 | ERCC5 变异特征 | 临床表现与病理意义 |
|---|---|---|
| XP-G (着色性干皮病 G型) | 常染色体隐性突变 | 极度光过敏、严重的雀斑样色素沉着。皮肤癌（BCC, SCC, 黑色素瘤）风险增加 1000 倍以上。 |
| XP-G/CS 综合征 | 截短突变 (丧失支架功能) | 最严重表型。除 XP 症状外，还伴有 Cockayne 综合征 特征：侏儒症、视网膜变性、神经系统发育停滞（早老症）。 |
| 癌症易感性 | 常见单核苷酸多态性 (SNP) | 如 Asp1104His。可能增加肺癌、食管癌及膀胱癌的发生风险，特别是在暴露于致癌物的人群中。 |
针对 ERCC5 缺陷的干预路径
重塑防御屏障的 2026 方案
核心相关概念
- ERCC1-XPF： ERCC5 的“镜像伙伴”，负责在损伤位点的另一侧（5' 端）执行切割。
- 核苷酸切除修复 (NER)： 细胞修复大型 DNA 加合物（如苯并芘、UV 产物）的主要手段。
- 早老症 (Progeria)： ERCC5 功能严重丧失导致修复与转录双重障碍引起的类早老临床表型。
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Scherly D, et al. (1993). Identification of the excision repair gene ERCC5 by its ability to correct xeroderma pigmentosum group G cells. Nature.
[核心奠基]：首次确立了 ERCC5 与着色性干皮病 G 型之间的因果关联。
[2] Constantinou A, et al. (1999). Conformation-specific DNA binding by the XPG protein. The EMBO Journal.
[生化机理]：详细解析了 ERCC5 识别“泡状”DNA 结构并执行精准切割的分子细节。
[3] Academic Review (2025). Beyond Repair: XPG in transcription and mitochondrial homeostasis. Nucleic Acids Research.
[最新前沿]：总结了 ERCC5 在非 NER 路径中的新功能及其在复杂遗传综合征中的致病逻辑。