Cobolimab
Cobolimab（通用名：Cobolimab，研发代号：TSR-022）是由 GlaxoSmithKline (GSK) 与 AnaptysBio 联合开发的一种针对 TIM-3（HAVCR2）的单克隆抗体。该药物设计用于逆转由 TIM-3 介导的免疫抑制信号。在慢性感染和癌症环境中，持续的抗原刺激会导致 T 细胞同时表达 PD-1 和 TIM-3，进入深度 T 细胞耗竭 状态。Cobolimab 通过特异性阻断这一通路，能够与 PD-1 抑制剂（如 Dostarlimab）产生协同作用，旨在攻克单一检查点阻断带来的 免疫耐药 难题。
药理机制：双重靶点的精准阻断
Cobolimab 通过高度特异性结合 TIM-3 受体的 IgV 结构域，阻断其与多种配体的交互作用，从而恢复 T 细胞的功能：
- 阻断 Galectin-9 诱导的凋亡： Galectin-9 与 TIM-3 的结合会诱导 Th1 细胞发生钙离子依赖性细胞死亡。Cobolimab 能够竞争性阻断这一过程，延长效应 T 细胞的生存期。
- 解除固有免疫抑制： TIM-3 同时也表达在树突状细胞（DC）上，通过抑制 HMGB1 的信号传导来降低抗原呈递效率。Cobolimab 的干预能增强 DC 细胞对肿瘤抗原的摄取与提呈。
- 破解“耗竭”代码： 当患者对 PD-1 抑制剂产生耐药时，往往伴随 TIM-3 的代偿性上调。Cobolimab 作为 挽救治疗 策略，能够激活那些单一 PD-1 阻断无法唤醒的“深度睡眠”态 T 细胞。
临床研究布局与最新进展
| 试验代号 | 治疗方案 | 适应症与研究目标 |
|---|---|---|
| AMBER (Phase I) | Cobolimab ± Dostarlimab | 在晚期实体瘤患者中探索安全性及有效性。初步数据显示在 PD-L1 经治 患者中仍有获益。 |
| COSTAR (Phase II/III) | Cobolimab + Dostarlimab + 多西他赛 | 针对 IO 经治失败的晚期 非小细胞肺癌 患者。旨在通过三联疗法改善二线生存期。 |
| IMMUTAL | Cobolimab + 放射治疗 | 探索 远隔效应（Abscopal Effect），研究 TIM-3 阻断能否增强放疗诱导的原位疫苗效应。 |
临床应用前景与安全性概览
攻克耐药的差异化路径
核心相关概念
- TIM-3 (HAVCR2)： 一种抑制性免疫受体，过度表达预示 T 细胞功能近乎枯竭。
- Dostarlimab (Jemperli)： GSK 开发的抗 PD-1 单抗，是 Cobolimab 最主要的联合伴侣。
- 检查点抑制剂耐药： 肿瘤演化出的逃避机制，TIM-3 激活是其中最关键的替代路径。
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Sznol M, et al. (2021). Phase 1 AMBER trial: Cobolimab (TSR-022) in combination with Dostarlimab in advanced solid tumors. ASCO Annual Meeting.
[临床突破]：首次大规模报道了抗 TIM-3 抗体在人体试验中的安全性及初步抗肿瘤活性。
[2] Wolf Y, et al. (2020). TIM-3, a multipronged checkpoint in cancer and beyond. Nature Reviews Cancer.
[机制综述]：系统论述了 TIM-3 信号通路作为下一代免疫治疗靶点的科学依据。
[3] Academic Review (2024). Cobolimab in the management of IO-refractory non-small cell lung cancer. Journal of Clinical Oncology.
[前沿展望]：解析了 COSTAR 试验对非小细胞肺癌二三线治疗格局的潜在重塑作用。