Beleodaq
Beleodaq（通用名：贝利司他/Belinostat），研发代码为PXD101，是一种强效、广谱的口服或静脉注射用组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）。该药于 2014 年获得美国 FDA 加速批准上市，专门用于治疗 复发难治性外周T细胞淋巴瘤（R/R PTCL）。作为一种异羟肟酸类化合物，Beleodaq 通过螯合 HDAC 酶催化核心中的锌离子，诱导细胞周期阻滞和肿瘤细胞凋亡。进入 2026 年，Beleodaq 不仅是 PTCL 二线治疗的核心选择，也在针对 血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）及 PTCL-NOS 的联合方案中展现了深度的缓解潜力。
分子机制：多靶点 HDAC 抑制与表观遗传重塑
Beleodaq 的抗肿瘤效应是通过调控细胞核内蛋白质的 乙酰化平衡 来实现的，其核心机制包括：
- 催化中心螯合： Beleodaq 的异羟肟酸结构能与 HDAC 酶活性部位的锌离子（$Zn^{2+}$）紧密结合。这种抑制作用具有广谱性，可同时封锁 I、II 及 IV 族 HDACs。
- 染色质构象改变： 抑制 HDACs 导致组蛋白超乙酰化，使高度凝聚的染色质（异染色质）转变为疏松的 常染色质 状态，从而重启被沉默的抑癌基因（如 p21, p53）的转录。
- 细胞程序性死亡： 通过上调促凋亡蛋白及下调抗凋亡蛋白，Beleodaq 可在 T 细胞淋巴瘤中诱导强烈的细胞周期阻滞和 内源性凋亡途径。
核心临床研究矩阵
| 试验名称 | 人群/方案 | 关键客观缓解指标 (ORR) |
|---|---|---|
| BELIEF Study | 复发难治性 PTCL (单药 IV)。 | ORR 达 26%；其中在 AITL 亚型中显示出更高的响应潜力。 |
| NCT00865969 | 伴随 UGT1A1 变异的剂量评估。 | 确立了 $1000 \text{ mg/m}^2$ 的安全标准，并对代谢基因型患者进行了分层优化。 |
| Bel-CHOP Trial | 初治 PTCL 患者 (Beleodaq + CHOP)。 | 探索表观遗传药物作为一线联合方案的增敏价值，初步结果显示获益显著。 |
诊疗策略：遗传分层与精准用药
Beleodaq 的临床应用需遵循“代谢导向、按期给药”的精细化策略：
- UGT1A1 基因筛查： Beleodaq 主要经 UGT1A1 葡萄糖醛酸化代谢。对于已知 UGT1A1*28 纯合突变或严重代谢障碍者，建议初始剂量降至 $750 \text{ mg/m}^2$ 以预防严重的骨髓抑制风险。
- 给药周期管理： 标准方案为第 1-5 天静脉滴注（30 分钟以上），每 21 天为一个疗程。这种脉冲式给药可最大限度减少长期 HDAC 抑制对正常细胞的背景毒性。
- 联合用药逻辑： Beleodaq 与传统细胞毒药物（如 环磷酰胺）或免疫检查点抑制剂具有协同增效作用，目前临床正广泛探索其在 三联免疫方案 中的基石角色。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] O'Connor OA, et al. (2015). Belinostat in Patients With Relapsed or Refractory Peripheral T-Cell Lymphoma: Results of the Pivotal Phase II BELIEF Study. Journal of Clinical Oncology.[Academic Review]
[权威点评]：BELIEF 研究确立了 Beleodaq 作为 PTCL 针对性疗法的标准，开启了表观遗传药物在 T 细胞淋巴瘤中的应用先河。
[2] Poole RM. (2014). Belinostat: First Global Approval. Drugs.
[学术点评]：该报告详尽阐述了 Beleodaq 的加速批准路径，强调了其在满足 PTCL 医疗短板中的重要性。