程序性坏死
程序性坏死 (Necroptosis) 是一种受调控的细胞炎症性死亡形式，其在形态学上表现为典型的坏死特征（如细胞肿胀、细胞器功能障碍和质膜破裂），但在分子机制上却是由高度精确的信号通路驱动的。与细胞凋亡不同，程序性坏死不依赖于 Caspase 的活性；相反，它是在 Caspase-8 功能受阻时，通过 RIPK1、RIPK3 和 MLKL 组装成“坏死小体”来启动的。这种死亡方式会释放大量损伤相关分子模式 (DAMPs)，从而引发强烈的固有免疫反应和炎症。
分子路径：死亡之轮的组装
程序性坏死的发生是一个从信号识别到物理穿孔的多步级联过程：
- 诱导与制约： 当死亡受体（如 TNFR1）受到 TNF-α 刺激，且胞内 Caspase-8 被病毒抑制或药物阻断时，RIPK1 不再被切割，从而获得募集 RIPK3 的能力。
- 坏死小体 (Necrosome) 组装： RIPK1 与 RIPK3 通过其 RHIM 结构域 发生同型相互作用，形成微米级的淀粉样纤维复合物——坏死小体。在此平台上，RIPK3 发生自身磷酸化并募集底物 MLKL。
- MLKL 磷酸化与转位： RIPK3 将 MLKL 磷酸化，导致 MLKL 发生构象改变并从单体聚合成寡聚体。随后，活化的 MLKL 迁移至细胞质膜。
- 膜穿孔与裂解： MLKL 寡聚体插入磷脂双分子层，直接破坏质膜的完整性，导致细胞内含物及 DAMPs 迅速释放。
细胞凋亡 vs 程序性坏死
| 特征 | 细胞凋亡 (Apoptosis) | 程序性坏死 (Necroptosis) |
|---|---|---|
| Caspase 依赖性 | 高度依赖 (Casp-3/8/9) | 非依赖 (被 Casp-8 抑制) |
| 核心执行分子 | Caspases | RIPK3, MLKL |
| 质膜状态 | 保持完整，形成凋亡小体 | 迅速破裂，内容物释放 |
| 炎症反应 | 通常是非炎症性的 | 高度促炎性 |
生理意义与病理临床
程序性坏死在进化上是作为一种“备用死亡方案”而存在的：
- 抗病毒防御： 许多病毒会产生抑制 Caspase 的蛋白（如痘病毒的 CrmA）以逃避凋亡。程序性坏死能作为一种补救机制消灭受感染细胞并唤醒免疫系统。
- 缺血再灌注损伤： 在心肌梗死或中风中，细胞大量死于程序性坏死，导致严重的组织炎症和继发性损伤。
- 肿瘤免疫： 诱导肿瘤细胞发生程序性坏死（而非凋亡）可以作为一种新型免疫疗法，利用其促炎特性将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Degterev A, et al. (2005). Chemical inhibitor of nonapoptotic cell death with therapeutic potential for ischemic brain injury. Nature Chemical Biology. 1(2):112-9.
[权威点评]：该研究定义了“Necroptosis”并发现了其首个特异性抑制剂 Nec-1，开启了这一领域的研究。
[2] He S, et al. (2009). Receptor interacting protein kinase-3 determines cellular necrosis in response to TNF activation. Cell. 137(6):1100-11.
[学术点评]：王晓东教授团队的突破性发现，确立了 RIPK3 作为程序性坏死关键开关的地位。
[3] Sun L, et al. (2012). Mixed lineage kinase domain-like protein mediates necrosis signaling downstream of RIP3 kinase. Cell.
[学术点评]：首次鉴定出 MLKL 作为程序性坏死最终执行蛋白的里程碑式研究。