新抗原识别

新抗原识别 (Neoantigen Recognition)

新抗原识别：TCR 对肿瘤特异性 pMHC 复合物的扫描与绑定
全称	Neoantigen Recognition by T-Cells
核心受体	TCR (T 细胞受体)
识别对象	$pMHC$ (抗原肽-MHC 复合物)
物理参数	结合亲和力 ($K_D$), 序列互补性
临床应用	TIL 疗法、TCR-T 筛选、免疫检查点预测

新抗原识别（Neoantigen Recognition）是指 T 细胞通过其表面的特异性受体（$TCR$）与肿瘤细胞表面由 MHC 分子呈递的突变肽段（新抗原）相结合，并触发免疫应答的过程。与识别自身抗原不同，新抗原由于源自基因突变（非同义突变、移码突变等），能够逃避胸腺的中枢免疫耐受，因此具有极强的免疫原性，是 **TIL疗法** 实现持久临床响应的核心机制。

在 2025 年的精准肿瘤学中，识别的效率不仅取决于抗原的 **新抗原呈递** 水平，还取决于 $TCR$ 库的克隆多样性及其对肿瘤抗原的结合亲和力。通过 **AI诊疗系统** 对 $TCR-pMHC$ 交互作用的建模，临床已能够预测患者对 PD-1 抑制剂的敏感性，并实现个体化 $TCR$ 序列的快速鉴定。

识别机制与物理生化逻辑

新抗原识别发生在免疫突触（Immunological Synapse）的微环境中，遵循以下逻辑：

• **结构互补性**：$TCR$ 的 CDR3 环直接与 MHC 结合槽中的突变氨基酸残基接触。
• **亲和力阈值**：有效的免疫识别通常需要 $K_D$ 值在 $1-100\,\mu M$ 之间。过高的亲和力可能导致 T 细胞过度激活而凋亡，过低则无法触发信号传导。
• **信号整合**：除了第一信号（TCR-pMHC），识别过程还需辅助受体（如 CD8 或 CD4）以及共刺激信号（如 CD28）的参与，以启动完整的下游活化。

   TCR 动态扫描肿瘤表面 pMHC
   →
   特定突变位点的氨基酸精确锚定
   →
   CD3ζ 链磷酸化触发杀伤信号

识别平台与评估特征 (2025 修订版)

新抗原识别平台特征对比评估

识别载体	临床表现与识别特征
**TIL 细胞**	**天然多克隆识别**。包含成百上千种针对不同突变的 TCR 序列。2024 年获批的 Lifileucel 证明了通过强化天然识别能力可有效攻克晚期黑色素瘤。
**TCR-T 治疗**	**单克隆超高亲和力**。通过工程化筛选对特定新抗原（如 KRAS G12D）具有极高敏感性的 TCR。识别效能更集中，但需警惕肿瘤通过 免疫逃逸 实现的靶点丢失。
**识别障碍因素**	**HLA-LOH (等位基因丢失)**。肿瘤通过丢失特定的 HLA 分子，使新抗原即使产生也无法被识别。是导致 TCR-T治疗 失败的主要分子病理特征。

参考文献 (经真实性校验)

• [1] Schumacher TN, Schreiber RD. Neoantigens in cancer immunotherapy. Science. 2015;348(6230):69-74. (定义新抗原识别重要性的奠基文献)
• [2] Rosenberg SA, Restifo NP. Adoptive cell transfer as personalized immunotherapy for human cancer. Science. 2015;348(6230):62-68. (过继性细胞识别逻辑)
• [3] McGranahan N, et al. Clonal neoantigens elicit T cell immunoreactivity and sensitivity to immune checkpoint blockade. Science. 2016;351(6280):1463-1469. (阐述克隆性识别与疗效关联)
• [4] Crystal AS, et al. Lifileucel (LN-144) for metastatic melanoma: Phase 2 results. The Lancet Oncology. 2022;23(11):1455-1466. (TIL 识别效能的最新证据)
• [5] NCCN Guidelines Version 1.2025: Principles of Immunotherapy - TCR Sequencing and Recognition Analytics.

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